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図面 (4)

目的

インスリン及びアンピシリン等の難吸収性薬物を、直腸粘膜から十分量吸収させることができ、かつ安全性の高い直腸投与製剤を提供する。

構成

難吸収性物質と共に、グリチルリチングリチルレチン酸及びその誘導体、並びにそれらの薬理学上許容される塩から選ばれる1種又は2種以上を直腸投与製剤に配合する。

概要

背景

従来より広く使用されている医薬品用薬物の中には、ペプチドホルモンβ−ラクタム系抗生物質等のように、経粘膜からの吸収性が極めて低い難吸収性薬物もかなり多い。このような薬物の代表的な例として、ペプチドホルモンではインスリンが、またβ−ラクタム系抗生物質ではアンピシリンが挙げられる。

インスリンは、糖尿病治療薬として有効な薬物であるが、上記の様な理由からこれまで、患者に対しては注射による投与のみが行われてきた。しかし、インスリンの注射投与は、投与時に患者に疼通を与えるばかりでなく、長期間連続して投与すると、注射部位組織肥厚が生じる等の問題があった。

そこで、これらの問題を回避すると共に、在宅投与を可能にするために、分子量が大きいため本質的には難吸収性であるインスリンを、直腸粘膜鼻粘膜等の粘膜面からのインスリン吸収を促進させる物質と共に用いて、坐剤点鼻剤等として製剤化するという研究がなされている。

また、アンピシリンは水溶性であるため消化器管からほとんど吸収されず、もっぱら注射剤及び坐剤として投与されているが、やはり上記インスリンと同様な問題があり、経粘膜により十分量のアンピシリンを吸収させるための吸収促進物質の研究がなされている。

このようにして、上記インスリンやアンピシリン等の難吸収性薬物の直腸粘膜、鼻粘膜等の経粘膜からの吸収を促進させる物質の検討がなされ、胆汁酸中鎖脂肪酸非イオン性或はイオン性合成界面活性剤、及びサポニン類などの界面活性作用のある物質に吸収促進効果のあることが知られるようになった。

しかし、これらのいずれも、実用的に十分な吸収促進効果を有するものではない。一方、甘草に含まれる成分であるグリチルリチングリチルレチン酸及びその誘導体、並びにそれらの薬理学上許容される塩には、界面活性作用があり、かつその安全性には定評があることから、これらは内服薬の他、点眼剤軟膏等の外用薬としても用いられ、さらには化粧品甘味料として食品に添加される等、広い範囲で使用されている。

また、最近これらの化合物を、鼻粘膜へのインスリンやアンピシリンの吸収を促進させる物質として用いるという試みがなされ、経鼻吸収を著しく向上させたという報告がされている。

ところが、経鼻吸収の場合、剤型がほとんど点鼻剤のような溶液状態のものとなるため、溶液状態で不安定な医薬品にとっては不利であり、また投与薬物量のロスが多いという問題がある。そのため、坐剤等の剤型で、難吸収性薬物を直腸から十分量吸収させる直腸投与製剤の開発が望まれている。

しかし、上記グリチルリチン、グリチルレチン酸及びその誘導体、並びにそれらの薬理学上許容される塩を、難吸収性薬物の直腸への吸収を促進させる物質として用いた例は、未だ知られていない。

概要

インスリン及びアンピシリン等の難吸収性薬物を、直腸粘膜から十分量吸収させることができ、かつ安全性の高い直腸投与製剤を提供する。

難吸収性物質と共に、グリチルリチン、グリチルレチン酸及びその誘導体、並びにそれらの薬理学上許容される塩から選ばれる1種又は2種以上を直腸投与製剤に配合する。

目的

本発明は、上記観点からなされたものであり、有効成分であるインスリン及びアンピシリン等の難吸収性薬物を、直腸粘膜から十分量吸収させることができ、かつ安全性の高い直腸投与製剤を提供することを課題とする。

効果

実績

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請求項1

化1で表されるグリチルリチン、化2で表されるグリチルレチン酸及びその誘導体、並びにそれらの薬理学上許容される塩から選ばれる1種又は2種以上と難吸収性物質とを含有する直腸投与製剤。

請求項

ID=000003HE=090 WI=100 LX=0550 LY=0450

請求項

ID=000004HE=055 WI=078 LX=0210 LY=1400

請求項2

前記化2で表されるグリチルレチン酸の誘導体が、前記化2中Rが化3であるグリチルレチン酸3β−0−モノヘミフタレートであることを特徴とする請求項1記載の直腸投与製剤。

請求項

ID=000005HE=015 WI=025 LX=0475 LY=2200

請求項3

前記難吸収性薬物が、アンピシリン又はインスリンであることを特徴とする請求項1又は2記載の直腸投与製剤。

技術分野

0001

本発明は、直腸投与製剤に関し、詳しくは、難吸収性薬物直腸粘膜吸収促進作用を有するグリチルリチングリチルレチン酸及びその誘導体、或いはそれらの薬理学上許容される塩とを含有する直腸投与製剤に関する。

背景技術

0002

従来より広く使用されている医薬品用薬物の中には、ペプチドホルモンβ−ラクタム系抗生物質等のように、経粘膜からの吸収性が極めて低い難吸収性薬物もかなり多い。このような薬物の代表的な例として、ペプチドホルモンではインスリンが、またβ−ラクタム系抗生物質ではアンピシリンが挙げられる。

0003

インスリンは、糖尿病治療薬として有効な薬物であるが、上記の様な理由からこれまで、患者に対しては注射による投与のみが行われてきた。しかし、インスリンの注射投与は、投与時に患者に疼通を与えるばかりでなく、長期間連続して投与すると、注射部位組織肥厚が生じる等の問題があった。

0004

そこで、これらの問題を回避すると共に、在宅投与を可能にするために、分子量が大きいため本質的には難吸収性であるインスリンを、直腸粘膜、鼻粘膜等の粘膜面からのインスリン吸収を促進させる物質と共に用いて、坐剤点鼻剤等として製剤化するという研究がなされている。

0005

また、アンピシリンは水溶性であるため消化器管からほとんど吸収されず、もっぱら注射剤及び坐剤として投与されているが、やはり上記インスリンと同様な問題があり、経粘膜により十分量のアンピシリンを吸収させるための吸収促進物質の研究がなされている。

0006

このようにして、上記インスリンやアンピシリン等の難吸収性薬物の直腸粘膜、鼻粘膜等の経粘膜からの吸収を促進させる物質の検討がなされ、胆汁酸中鎖脂肪酸非イオン性或はイオン性合成界面活性剤、及びサポニン類などの界面活性作用のある物質に吸収促進効果のあることが知られるようになった。

0007

しかし、これらのいずれも、実用的に十分な吸収促進効果を有するものではない。一方、甘草に含まれる成分であるグリチルリチン、グリチルレチン酸及びその誘導体、並びにそれらの薬理学上許容される塩には、界面活性作用があり、かつその安全性には定評があることから、これらは内服薬の他、点眼剤軟膏等の外用薬としても用いられ、さらには化粧品甘味料として食品に添加される等、広い範囲で使用されている。

0008

また、最近これらの化合物を、鼻粘膜へのインスリンやアンピシリンの吸収を促進させる物質として用いるという試みがなされ、経鼻吸収を著しく向上させたという報告がされている。

0009

ところが、経鼻吸収の場合、剤型がほとんど点鼻剤のような溶液状態のものとなるため、溶液状態で不安定な医薬品にとっては不利であり、また投与薬物量のロスが多いという問題がある。そのため、坐剤等の剤型で、難吸収性薬物を直腸から十分量吸収させる直腸投与製剤の開発が望まれている。

0010

しかし、上記グリチルリチン、グリチルレチン酸及びその誘導体、並びにそれらの薬理学上許容される塩を、難吸収性薬物の直腸への吸収を促進させる物質として用いた例は、未だ知られていない。

発明が解決しようとする課題

0011

本発明は、上記観点からなされたものであり、有効成分であるインスリン及びアンピシリン等の難吸収性薬物を、直腸粘膜から十分量吸収させることができ、かつ安全性の高い直腸投与製剤を提供することを課題とする。

課題を解決するための手段

0012

本発明者等は、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、安全性が高いことが知られているグリチルリチン、グリチルレチン酸及びその誘導体、並びにそれらの薬理学上許容される塩を、インスリン及びアンピシリン等の難吸収性薬物を有効成分とする直腸投与製剤に配合することで、これらの難吸収性薬物が直腸粘膜から十分量吸収されることを見出し、本発明を完成するに至った。

0013

すなわち本発明は、化4で表されるグリチルリチン、化5で表されるグリチルレチン酸及びその誘導体、並びにそれらの薬理学上許容される塩から選ばれる1種又は2種以上と難吸収性物質とを含有する直腸投与製剤である。

0014

0015

0016

以下、本発明を詳細に説明する。
<1>グリチルリチン、グリチルレチン酸及びその誘導体、並びにそれらの薬理学上許容される塩
本発明の直腸投与製剤は、有効成分である難吸収性薬物と共に、化4で表されるグリチルリチン、化5で表されるグリチルレチン酸及びその誘導体、並びにそれらの薬理学上許容される塩(以下、「グリチルリチン等」という)から選ばれる1種又は2種以上を含有する。グリチルリチン等は、難吸収性薬物の直腸粘膜吸収を促進させるために配合する。これらの化合物中では、グリチルレチン酸誘導体のひとつである、グリチルレチン酸3β−0−モノヘミフタレート(前記化5中、Rが化6で表される化合物)及びその薬理学上許容される塩が、特に好ましい。

0017

0018

上記グリチルリチン等は、甘草中に含まれる成分として公知のものである。グリチルリチンは、甘草から抽出することにより得られ、グリチルレチン酸は、グリチルリチンを加水分解することにより得られる。更に、グリチルレチン酸の誘導体は、グリチルレチン酸を出発物質として通常の化学合成により得られる。

0019

例えば、本発明において特に好ましいグリチルレチン酸3β−0−モノヘミフタレートは、グリチルレチン酸(例えば、合資会社ミノファーゲン製薬本舗から市販されている)に、無水フタル酸を加え、有機溶剤中で弱塩基触媒又は強塩基触媒を用いて、加熱合成することにより製造することができる。

0020

ここで、有機溶媒としては、例えばピリジンクロロホルムメタノール、及びエタノール等が用いられ、弱塩基触媒としては、例えばジエチルアミントリエチルアミン等が、強塩基触媒としては、4−ジメチルアミノピリミジン等が使用できる。

0021

また、前記化合物の薬理学上許容される塩としては、前記各化合物無機有機塩基とをモル比で作用させて得られるアンモニウム塩アルカリ金属塩、あるいはコリン塩等が挙げられる。

0022

<2>難吸収製薬物
本発明の直腸投与製剤は、前記化合物とともに、有効成分として難吸収性薬物を含有する。この難吸収性薬物は、経直腸粘膜からの吸収が困難な薬物であれば特に限定されるものではないが、本発明においては、インスリン、アンピシリンが特に好ましい。

0023

<3>本発明の直腸投与製剤
本発明の直腸投与製剤は、難吸収性薬物と共に、グリチルリチン、グリチルレチン酸及びその誘導体、並びにそれらの薬理学上許容される塩から選ばれる1種又は2種以上を配合したものである。配合量は、製剤全量に対して0.1〜10重量%の範囲で用いることにより所期の効果が期待できる。

0024

本発明の直腸投与製剤の剤型は特に限定されないが、従来公知の技術を用いて、水溶液にして注腸剤とする、或いは、適当な基剤を用いて成型し坐剤とする等が可能である。

0025

例えば、前記化合物の0.1〜10重量%水溶液に、投与液量当たり適用量となるようインスリン或はアンピシリンを溶解し調製して注腸剤とすることができる。尚、この場合、現在のインスリン注射製剤の規格である40U又は100Uと同量の投与量となるよう調製することが好ましい。アンピシリンの場合も同様にして調製できる。また、必要に応じて等張化剤防腐剤等を添加することもできる。

0026

また、前記化合物をウィテップゾール等の半合成油脂性基剤マクロゴールカルボキシメチルセルロースポリアクリル酸等の水溶性基剤及びTween類、Span類等の乳剤性基剤等の基剤に0.1〜10重量%の割合で含有させ、適用量のインスリン或はアンピシリンと混合し成型して坐剤とすることもできる。また、必要に応じ乳化剤懸濁化剤及び保存剤等を添加することもできる。

0027

本発明の直腸投与製剤に、生体粘膜に対する副作用が極めて微少であるグリチルリチン、グリチルレチン酸及びその誘導体、並びにそれらの薬理学上許容される塩を含有させることによって、難吸収性薬物、例えば、ペプチドホルモンのような高分子量の物質や低分子量でも水溶性の高い物質等の投与において、顕著な吸収促進作用を有する。

0028

従って、これらの化合物により、難吸収性薬物においては、従来殆ど薬理的効果のなかった直腸投与によっても、非経口投与注射剤に準ずる十分な吸収性が得られ、その結果所定の治療効果が期待できる。特に、インスリンに関しては糖尿病の治療に極めて有用な製剤を提供することができる。

0029

以下に、本発明の実施例及び評価を説明する。

0030

注腸剤
グリチルレチン酸3β−0−モノヘミフタレートジナトリウムの1.5重量%水溶液に、0.1mlあたり2Uのインスリン或は20mgのアンピシリンを溶解し調製して注腸剤とする。尚、この製剤の使用に際して、1回当たりの投与液量は、0.5mlが好ましい。

0031

坐剤
グリチルレチン酸3β−0−モノヘミフタレートジナトリウム1.5gを、50gのウイオップゾール、200Uのウシインスリン或は400mgのアンピシリンと共に混合して、通常の方法で成型して5g/個の坐剤とする。
<本発明の直腸投与製剤の評価>本発明の直腸投与製剤に関して、グリチルレチン酸3β−0−モノヘミフタレートジナトリウム含有の試験用インスリン直腸投与製剤及び試験用アンピシリン直腸投与製剤を用いて、上記難吸収性薬物の直腸粘膜からの吸収性を評価した。

0032

(1)試験用インスリン直腸投与製剤の評価
表1に示す各濃度で、グリチルレチン酸3β−0−モノヘミフタレートジナトリウム(GAMHPh2Na)をpH7.4の0.01Mリン酸緩衝液に溶解させ、得られた5種類の溶液の各々に、ウシインスリンを20U/mlになるように加え、グリチルレチン酸3β−0−モノヘミフタレートジナトリウム含有の試験用インスリン直腸投与製剤を調製した。

0033

0034

1群3〜6匹のウィスター系雄性ラット(体重200g−250g)5群を、24時間絶食後、ベントバルビタールを用いた麻酔下で背位固定しポリエチレンチューブを取り付けたシリンジを用いて、直腸内に、1群には、比較例1の直腸投与製剤を、同様にして残りの4群には、試験例1〜4の直腸投与製剤を各々0.5ml/kg投与した。

0035

投与前、及び投与後4時間まで経時的に、頚静脈に挿入したカニューレから血液を採取した。これをヘパリンで前処理し、遠心分離(3,000rpm、10分間)にかけ、得られた血漿から、インスリン、血糖血中濃度を測定し経時変化を調べた。

0036

インスリンの血中濃度は、酵素免疫法グラザイム・インスリンEIAテスト三洋化成工業製)を用いて測定した。血糖値ムタロターゼグルコースオキシダーゼ法グルコースCII−テストワコー、和光純薬製)を用いて測定した。

0037

インスリンの直腸粘膜からの吸収性を評価するパラメーターとして、各インスリン直腸投与製剤投与後、インスリン濃度最高値に達した時のインスリン血中濃度を表す最高血中濃度、投与後4時間後までのインスリン吸収量を示す血中濃度時間曲線面積を用いた。また、静脈注射によるインスリン吸収と比較するために、インスリン非投与時と静脈注射時の血中濃度時間曲線下面積の差に対するインスリン非投与時と各直腸投与製剤投与時の血中濃度時間曲線下面積の差の百分率を求め、対静注比として表した。

0038

尚、血糖値に関しては、インスリン非投与時の血糖値に対する各直腸投与剤投与時の血糖値を百分率で求め、血糖値百分率として評価に用いた。図1は、比較例1及び試験例2の直腸投与製剤投与後の各々の投与群のインスリン血中濃度の経時変化を示している。表2は、比較例1及び試験例2の直腸投与製剤投与後の各々の投与群のインスリン血中濃度の薬物態学的パラメータを比較したものである。

0039

0040

また、図2は、比較例1及び試験例1〜4の直腸投与製剤投与後の各々の投与群の血糖値百分率の経時的変化を示している。これらの結果から、本発明の直腸投与製剤を投与されたラットは、インスリンを単独投与されたラットに比べ、インスリン吸収が著しく良く、これによって血糖値も大幅に減少していることが明らかである。また、本発明の直腸投与製剤の対静注比は、あまり大きくはないが、投与量を多くすることで、注射剤に準ずる量のインスリン吸収が期待できる。

0041

(2)試験用アンピシリン直腸投与製剤の評価
表3に示す各濃度で、グリチルレチン酸3β−0−モノヘミフタレートジナトリウムをpH7.4の0.01Mリン酸緩衝液に溶解させ、得られた5種類の溶液の各々に、アンピシリンナトリウムを200mg/mlになるように加え、グリチルレチン酸3β−0−モノヘミフタレートジナトリウム含有の試験用アンピシリン直腸投与製剤を調製した。別に、比較のために、グリチルレチン酸3β−0−モノヘミフタレートジナトリウムの代わりにカプリン酸ナトリウム(1.5%濃度)を用いた比較例3のアンピシリン直腸投与製剤、グリココール酸ナトリウム(1.5%濃度)を用いた比較例4のアンピシリン直腸投与製剤を調製した。

0042

0043

ウレタン麻酔剤とする他は全て、前記インスリン直腸投与製剤と同様にして動物実験を行った。アンピシリンの血中濃度は、血漿を同量のメタノールで除タンパクした上澄液について、高速液体クロマトグラフィーHPLC)により測定した。その時のHPLCの条件を以下に示す。

0044

カラム:μBondapak C18(Waters社製、10μm,3.9×300mm)
移動相:35mM NH4Cl:MeOH=7:3
測定波長:UV225nm
流速:1.0ml/min
アンピシリンの直腸粘膜からの吸収性を評価するパラメーターも最高血中濃度、血中濃度時間曲線下面積、対静注比等インスリンの場合と同様な値が用いられた。ただし、アンピシリンの場合、血中濃度時間曲線下面積は、投与後0から∞時間までの範囲で求め、また、対静脈比は、静脈注射時の血中濃度時間曲線下面積に対する各直腸投与製剤投与時の血中濃度時間曲線下面積の百分率を求めたものである。

0045

図3は、比較例2及び試験例5〜8の直腸投与製剤投与後の各々の投与群のアンピシリン血中濃度の経時変化を示している。また、表4は、比較例2及び試験例5〜8の直腸投与製剤投与後の各々の投与群のアンピシリン血中濃度の薬物態学的パラメータを比較したものである。

0046

0047

表中aは危険率0.1%未満で、bは危険率1%未満で、cは危険率5%未満で、各々比較例2(アンピシリン単独投与)に対して有意であることを示す。これらの結果から、本発明の直腸投与製剤を投与されたラットは、アンピシリンを単独投与されたラットや、カプリン酸ナトリウム或いはグリココール酸ナトリウムを配合したアンピシリン直腸投与製剤を投与されたラットに比べ、アンピシリン吸収が著しく良いことがわかる。また、本発明の直腸投与製剤では対静注比もかなり大きく、十分に注射剤に代わり得るものであることがわかる。

0048

急性毒性試験経口投与の場合のグリチルレチン酸3β−0−モノヘミフタレートジナトリウムのLD50は、1320mg/kgであり低毒性である。

発明の効果

0049

本発明の直腸投与製剤は、インスリン及びアンピシリン等の難吸収性薬物を、直腸粘膜から十分量吸収させることができ、かつ安全性が高い。

図面の簡単な説明

0050

図1比較例1及び試験例2の直腸投与製剤投与後の各ウィスター系雄性ラット群のインスリン血中濃度の経時変化を示す図
図2比較例1及び試験例1〜4の直腸投与製剤投与後の各ウィスター系雄性ラット群の血糖値の経時的変化を示す図
図3比較例2及び試験例5〜8の直腸投与製剤投与後の各ウィスター系雄性ラット群のアンピシリン血中濃度の経時変化を示す図

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