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技術 アルキルオキシベンゼン類、アルキルエーテル類、アルキルアミン類又はアルキルチオエーテル類の製造法

出願人 株式会社生体機能研究所
発明者 コーク・デイヴィッド林伸宜
出願日 1993年4月7日 (27年7ヶ月経過) 出願番号 1993-080467
公開日 1994年10月21日 (26年1ヶ月経過) 公開番号 1994-293684
状態 未登録
技術分野 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード 原料フェノール類 超微量 機能診断 溶媒効果 合成収率 フェニルプロピルアルコール 反応副生物 短寿命
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この項目の情報は公開日時点(1994年10月21日)のものです。
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請求項1

請求項2

フッ化試薬がフッ化アルカリ金属である請求項1の製造法。

請求項3

さらにクリプタンズを存在させる請求項1の製造法。

請求項4

フッ化試薬がKFをAl2O3に担持させたKF−Al2O3担持試薬である請求項1の製造法。

技術分野

N−メチルベンジルアミン(50μmol)とアルミナ(160mg)に担持させたKF(800μmol)の混合物を室温下30秒間攪拌後Mel(5μmol)のDMAC(12.5μl)溶液を加え5分間撹拌した。反応後DMAC(2ml)で抽出しN−ジメチルベンジルアミン(収率63%)を得た。

0001

本発明は、フェノール類アルコール類アミン類又はチオール類からアルキルオキシベンゼン類アルキルエーテル類アルキルアミン類又はアルキルチオエーテル類を製造する方法に関する。さらに詳しくはジメチルアセタミド中、フッ化試薬の存在下、フェノール類、アルコール類、アミン類又はチオール類とハロゲン化アルキルとを反応させることを特徴とするアルキルオキシベンゼン類、アルキルエーテル類、アルキルアミン類又はアルキルチオエーテル類の製造法である。

0002

フェノール類、アルコール類、アミン類又はチオール類をハロゲン化アルキルによりアルキル化してアルキルオキシベンゼン類、アルキルエーテル類、アルキルアミン類、又はアルキルチオエーテル類を製造することは公知である。しかしながら、従来の方法は反応に長時間を要するし、収率も悪い。

0003

本発明は、超微量スケールでも短時間に収率よく、目的物質を得ることをも目的とするものであり、特に超短半減期放射性核種、例えば[11Cメチル]メトキシベンゼン標識化合物類、メチル標識エーテル、メチル標識チオエーテル、メチル標識アミン類の放射性医薬品は短時間で超微量合成する必要があるので、本発明はこのような目的に適する。

0004

従来、これらは、短時間で超微量合成することが必要なことから大過剰の塩基、例えば水酸化ナトリウムの存在下[11C]ヨウ化メチル標識試薬とし、アルキル化反応により目的とする標識化合物を合成して来た。しかしながら、このような方法では、大過剰の塩基が存在するため、例えば原料のフェノール類が分解し、あるいは反応副生物が生成し、目的とする標識化合物が低収率でしか得られないかあるいは合成困難な状況に至っていた。

0005

又、一般にアルキル化反応に際し、フッ化試薬を存在させることも知られており、その場合、溶媒として例えばジメチルフォルムアミドやジメチルスルオキサイドアセトニトリル等多くの有機溶媒を用いることも検討されて来たが、いずれも反応時間が数時間と長く、11C標識反応に適用出来なかった(ジェイ.エムミラー等、カナディアンジャーナルオブケミストリイ(Can.J.Chem.)57.1887(1979)、ジェイ.エム.ミラー等、カナディアン・ジャーナル・オブ・ケミストリイ(Can.J.Chem.)57.2629(1979)、ティーアンドウ等、日化英文誌(Bull.Chem.Soc.Jpn.)55.2504(1982))。

0006

サイクロトロン核医学手法による各臓器器官機能診断に[11C]標識薬剤は欠かすことの出来ないものであり、複雑な構造を有する標識薬剤は主にアルキル化反応で標識合成されてきた。しかし11Cは半減期がわずか20分という短寿命なため、標識合成は迅速でなければならず、しかも超微量スケールであるなど多くの技術的障壁乗り越えなければならず、これまで適切な方法がなかった。

0007

本発明において、フッ化試薬としては例えばKF等のフッ化アルカリ金属やCsFなどが挙げられる。これらはそのまま用いてもよいが、例えばKF等は、Al2O3などの担体に担持させてもよい。又、例えば4,7,13,16,21,24−ヘキサオキサ−1,10−ジアザビシクロ−[8,8,8]ヘキサコサン(K222)等のクリプタンズと共に用いてもよい。いずれもさらに反応時間の短縮並びに収率向上に連がる。ジメチルアセタミド(DMAC)は適量、即ち、原料のフェノール類、アルコール類、アミン類、又はチオール類及びアルキル化試薬であるハロゲン化アルキルが充分溶解する程度使用すればよいが、KF−Al2O2担持試薬を用いる場合は、原料、アルキル化試薬及びKF−Al2O3の分散剤役割を果たす程度の少量でよい。

0008

原料のフェノール類としては、フェノール自体、置換基として、例えばNO2、CN、Cl等のハロゲン原子、Me等のアルキル、MeO等のアルコキシ基、MeCO等のアシル基、MeNHCO等のアルキルアミノカルボニル基などを有するフェノール類が挙げられる。アルコール類としては、例えばエタノールプロパノールブタノール等の低級アルコールベンジルアルコールフェネチルアルコールフェニルプロピルアルコールフェニルメチルメタノール、1−メチル−フェネチルアルコール、フェニル、ジメチル、メタノール等の、フェニル置換低級アルコール等が、アミン類としては、メチルアミンエチルアミン、ベンジルアミン、N−メチルベンジルアミン等が、又、チオール類としては、例えばエチルメルカプタンブチルメルカプタンベンジルメルカプタン等が挙げられ、これらは、例えばNO2、CN、Cl等のハロゲン、MeO等のアルコキシ基、MeCO等のアシル基、などの置換基を有しうる。ハロゲン化アルキルとしては、ヨウ化メチル、ヨウ化エチルヨウ化プロピル臭化メチル臭化エチル塩化メチル等が挙げられる。

0009

反応は室温下でもよいが一般に50〜90℃程度に加熱して行なうのがよく、数十秒ないし数百秒という短時間で完了する。

0010

実験例1
溶媒は4A−モレキュラーシーブで充分乾燥し、KFは減圧下(<1mmHg)80℃で数時間乾燥させた。DMAC(250μL)中表1に掲げるフェノール類(2.5μmol)、K222(1.25μmol)、KF(80μmol)の混合物にヨウ化メチル(0.25μmol)のDMAC溶液(25μL)を加え65℃で攪拌しながら反応させた。反応後希薄な酸を加え液体クロマトグラフィーで生成したメトオキシ誘導体合成収率を求めた。反応時間と合成収率は表1に掲げた通りである。
表1 反応時間と合成収率
原料フェノール類反応時間(秒) 合成収率(%)
P−OH 75 62
4−NO2−P−OH 600 53
2−NO2−P−OH 600 65
2−CN−P−OH 200 42
2−MeCO−P−OH 80 27
2−MeNHCO−P−OH 200 44
2−MeNHCO−(4−Cl)− 600 91
P−OH
2−MeNHCO−(3−MeO)− 600 40
(4,6−Cl2)−P−OH
(注:Pはベンゼン環を示す)

0011

実験例2
Mel(0.25μmol)の下表に示す溶媒25μL溶液をN−メチル−5−クロロサリシルアミド(2.5μmol)、K222(1.25μmol)、KF(80μmol)の同じく下表に示す溶媒25μL溶液に加え攪拌しながら65℃に加熱反応させた。HCl(5M,4μL)を加え反応を停止後高速液体クロマトグラフィー(HPLC)でN−メチル−5−クロロ−2−メトキシベンズアミドの合成収率をもとめた。下表から明かな様にDMACによる溶媒効果が最大である事を示した。
表2反応溶媒と合成収率
溶媒の種類 反応時間(秒) 合成収率(%)
DMAC 600 90.6
DMF600 67.7
DMSO 600 66.2
DMAC:DMSO(50:50,v/v) 200 42.1
DMAC:NMP(50:50,v/v) 200 51.1
(注:DMSO:ジメチルスルホキシド、NMP:N−メチル−2−ピロリドン、DMAC:ジメチルアセタミド、DMF:ジメチルフォルムアミド)

0012

実験例3
Mel(0.25μmol)のDMAC(25μL)溶液をN−メチル−5−クロロサリシルアミド(2.5μmol)並びに表3に示すフッ化試薬をDMAC(250μL)に加え攪拌しながら65℃に加熱反応させた。HCl(5M,4μL)を加え反応を停止後HPLCでN−メチル−5−クロロ−2−メトキシ−ベンズアミドの合成収率を求めその結果を表3に掲げた。
表3 フッ化試薬の種類と合成収率
フッ化試薬の種類 反応時間(秒) 合成収率(%)
KF (80μmol) 600 70
CsF(80μmol) 200 52

0013

実験例4
Mel(5μmol)のDMAC(12.5μl)溶液を下記アルコール(50μmol)とアルミナ(160mg)に担持させたKF(800μmol)の混合物に加え室温下30秒間攪拌後、4分間加熱した。反応後DMAC(2ml)で抽出しHPLCで生成物の収量を測定した。
表4エーテル類合成収率と反応時間
原料アルコール反応時間 反応メチルアルキルエーテル
(秒) 温度(℃) の収率(%)
PhCH2OH 240 85 96
Ph(CH2)2OH 210 85 70
Ph(CH2)3OH 180 85 83
PhCH(OH)Me 240 85 98
PhCH2CH(OH)Me 240 85 73
PhC(OH)Me2 240 85 52
Me(CH2)3OH 240 65 48

0014

実施例1
ベンジルメルカプタン(50μmol)とアルミナ(160mg)に担持させたKF(800μmol)の混合物を、室温下30秒間攪拌後Mel(5μmol)のDMAC(12.5μl)溶液を加え5分間撹拌した。反応後DMAC(2ml)で抽出しS−メチルベンジルチオエーテル(収率86%)を得た。

0015

実施例2
ベンジルアミン(50μmol)とアルミナ(160mg)に担持させたKF(800μmol)の混合物を室温下30秒間攪拌後Mel(5μmol)のDMAC(12.5μl)溶液を加え5分間撹拌した。反応後DMAC(2ml)で抽出しN−メチルベンジルアミン(収率36%)、N−ジメチルベンジルアミン(収率21%)を得た。

0016

実施例3

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