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図面 (1)

構成

次の式Ia、IbまたはIcの互変異性体として表わされるグアニジンアルキル−1,1−ビスホスホン酸誘導体

化1

〔式中、rは式

化2

の基である〕

効果

この化合物は、退化骨疾患治療および予防に対して有効である。

概要

背景

概要

次の式Ia、IbまたはIcの互変異性体として表わされるグアニジンアルキル−1,1−ビスホスホン酸誘導体

〔式中、rは式

の基である〕

この化合物は、退化骨疾患治療および予防に対して有効である。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
3件

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請求項1

互変異性体の式Ia、IbまたはIc

請求項

ID=000004HE=115 WI=100 LX=0550 LY=0400の化合物および(または)式Ia、IbまたはIcの化合物の生理学的に許容し得る塩。上記式において、Rは、(I) 式V

請求項

ID=000005HE=015 WI=055 LX=0325 LY=1800の基{式中、R11またはR12は、(a) R13−S(O)n−または

請求項

ID=000006HE=010 WI=051 LX=0345 LY=2100〔式中、R13は、(1) (C1〜C6)−アルキル(2) (C5〜C7)−シクロアルキル(3)シクロペンチルメチル(4)シクロヘキシルメチル(5)フェニル(6) 1〜3個の6.1弗素原子、6.2塩素原子、6.3メチルまたは6.4メトキシにより置換されたフェニルであり、nは0、1または2の整数であり、R14およびR15は、同一または異なりてそして相互に独立して、(1)水素原子(2) (C1〜C6)−アルキル(3) フェニル(4) 1個または2個の4.1 弗素原子、4.2 塩素原子、4.3 メチルまたは4.4 メトキシにより置換されたフェニル(5) −(CH2)m−フェニル(式中、mは1〜4の整数である)、または(6) −(CH2)m−フェニル(式中、mは1〜4の整数でありそしてフェニル基は1〜2個の4.1〜4.4において示した基により置換されている)(7) R14およびR15は、一緒になって4〜7個の炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状の鎖(この鎖は、さらに7.1 O、7.2 Sまたは7.3 NR10(式中、R10は(1)水素原子または(2)メチルである)により中断されていてもよい)を形成する、または(8) R14およびR15は、これらが結合している窒素原子と一緒になって8.1ジヒドロインドール、8.2テトラヒドロキノリンまたは8.3テトラヒドロイソキノリン環を形成するの意義を有す〕の意義を有し、そして他の置換分R11またはR12は、それぞれの場合において(a) 水素原子(b)弗素塩素臭素または沃素原子のようなハロゲン原子(c) (C1〜C4)−アルキル(d) (C1〜C4)−アルコキシ(e)フェノキシ(f) 1〜3個の(1)弗素または塩素原子、(2)メチルまたは(3)メトキシにより置換されたフェノキシ(g) R13−S(O)n(式中、nは0、1または2の整数でありそしてR13は上述した意義を有す)、または

請求項

ID=000007HE=015 WI=037 LX=0415 LY=0750(式中、R14およびR15は、上述した意義を有す)を意味する}、または(II) 式VI

請求項

ID=000008HE=020 WI=055 LX=0325 LY=1100の基{式中、R21、R22またはR23は、(a)水素原子(b)弗素、塩素、臭素または沃素原子のようなハロゲン原子または(c) (C1〜C12)−アルキルの意義を有し、そして置換分R21、R22またはR23の1個は、また(1) N3(2) CN(3) OH(4) (C1〜C10)−アルコキシ(5) R24−CnH2n−Om〔式中、mは0または1であり、nは0、1、2または3であり、R24は、(1)CpF2p+1(式中、nが0または1である限りは、pは1、2または3である)、(2)(C3〜C12)−シクロアルキル、(3)フェニル、(4)ピリジル、(5)キノリルまたは(6)イソキノリルであって、基(3)〜(6)における環系は置換されていないかまたは3.1弗素原子、3.2塩素原子、3.3 CF3、3.4メチル、3.5メトキシまたは3.6NR25R26(式中、R25およびR26は、同一または異なりてそして相互に独立して3.6.1 水素原子または3.6.2(C1〜C4)−アルキルの意義を有す)の群からの基によって置換されている〕を意味するものであってもよい}または(III) 式VII

請求項

ID=000009HE=025 WI=055 LX=0325 LY=2550の基{式中、R31、R32、R33またはR34は、(a)水素原子(b)弗素、塩素、臭素または沃素原子のようなハロゲン原子、(c) −CN(d) −NO2(e) −N3(f) 直鎖状または分枝鎖状の−(C1〜C6)−アルキル(g) R35−CnH2n−Z−〔式中、nは0、1、2、3、4、5または6でありそしてアルキレン鎖−CnH2n−は直鎖状または分枝鎖状でありそして1個の炭素原子は、酸素硫黄または窒素原子により置換されていてもよく、R35は、(1) 水素原子(2) (C3〜C6)−アルケニル(3) (C5〜C8)−シクロアルキル(4) (C5〜C8)−シクロアルキル(ヒドロキシル基により置換されている、または1個のメチレン基は酸素、硫黄または窒素原子により置換されている)、または(5) 置換されていないかまたは5.1弗素、塩素、臭素または沃素原子のようなハロゲン原子、5.2 CF3、5.3 CH3−S(O)x(式中、xは0、1または2である)、5.4 R36−Wy(式中、R36は水素原子、メチルまたはエチルであり、Wは酸素原子、NHまたはNCH3であり、そしてyは0または1である)、5.5 CmF2m+1(式中、mは1、2または3である)、5.6ピリジル、5.7キノリルまたは5.8イソキノリルの群からの1〜3個の基により置換されているフェニルであり、Zは、(1) −CO−(2) −CH2−(3) −〔CH(OH)〕q−(式中qは1、2または3である)(4) −〔C(CH3)(OH)〕q(式中qは1、2または3である)(5) −O−(6) −NH−

請求項

ID=000010HE=015 WI=027 LX=1365 LY=2450(8) −S(O)x−(式中、xは0、1または2である)(9) −SO2−NH−または

請求項

ID=000011HE=015 WI=074 LX=0230 LY=0300である〕の意義を有し、Xは、(a) Nまたは(b) C−R37(式中、R37は水素原子、(C1〜C4)−アルキルまたは(C2〜C4)−アルケニルの意義を有し、Yは、(a) NH(b) −N−(C1〜C6)−アルキル(c) −N−(C2〜C4)−アルケニルまたは(d) R35−CnH2n−Z−(式中R35、nおよびZは(g)に定義した通りである)の意義を有す}の意義を有し、R5、R6、R7およびR8は、同一または異なりてそして相互に独立して(a) 水素原子、(b) 直鎖状または分枝鎖状の(C1〜C5)−アルキルまたは(c)フェニルの意義を有す。

請求項2

Rが、(I) 式Vの基〔式中、R11は(a)弗素原子(b) 塩素原子

請求項

ID=000012HE=010 WI=037 LX=0415 LY=1700(式中、R14およびR15は上記した意義を有す)(d) R13−S(O)n−(式中、nは0、1または2である)または(e)フェノキシの意義を有し、R12は(a) R13−S(O)n−(式中、nは0、1または2である)または

請求項

ID=000013HE=010 WI=051 LX=0345 LY=2200(式中、R14およびR15は上述した意義を有す)〕の意義を有す〕、または(II) 式VIの基〔式中、R21、R22またはR23は、(a)水素原子(b)弗素、塩素または臭素原子のようなハロゲン原子または(c) (C1〜C8)−アルキルの意義を有し、そしてR21、R22またはR23の1個は、また(1) OH(2) (C1〜C6)−アルコキシ(3) R24−CnH2n−Om(式中、mは0または1であり、nは0、1、2または3であり、R24は(1)CpF2p+1(式中、nが0または1である限り、pは1である)、(2)(C5〜C7)−シクロアルキル、(3)フェニル、(4)ピリジル、(5)キノリルまたは(6)イソキノリルを意味し、そして基(3)〜(6)における環系は、置換されていないかまたは3.1弗素原子、3.2塩素原子、3.3 CF3、3.4 CH3または3.5メトキシの群からの基により置換されている)を意味していてよい〕、または(III) 式VIIの基〔式中、R31、R32、R33またはR34は、(a) 水素原子(b) 弗素、塩素、臭素または沃素原子のようなハロゲン原子、(c) 直鎖状または分枝鎖状の(C1〜C6)−アルキルまたは(d) R35−CnH2n−Z−(式中、nは0、1または2であり、そしてアルキレン鎖−CnH2n−は直鎖状または分枝鎖状であり、そして1個の炭素原子は酸素、硫黄または窒素原子により置換されていてもよく、R35は(1)水素原子、(2)(C5〜C8)−シクロアルキル、(3)(C5〜C8)−シクロアルキル(ヒドロキシル基により置換されておりまたは1個のメチレン基は酸素、硫黄または窒素原子により置換されている)または(4)置換されていないかまたは4.1 弗素、塩素、臭素または沃素原子のようなハロゲン原子、4.2 CF3、4.3 CH3−S(O)x(式中、xは0、1または2である)、4.4 R36−Wy(式中、R36は水素原子、メチルまたはエチルであり、Wは酸素原子、NHまたはNCH3でありそしてyは0または1である)、4.5 CmF2m+1(式中、mは1、2または3である)、4.6 ピリジル、4.7 キノリルまたは4.8 イソキノリルの群からの1〜3個の基により置換されているフェニルであり、Zは(1) −CO−、(2) −CH2−、(3) −〔CH(OH)〕q−(式中qは1、2または3である)、(4) −〔C(CH3)(OH)〕q−(式中、qは1、2または3である)、(5) −O−または(6) −S(O)x−(式中、xは0、1または2である)である)の意義を有し、Xは、(a) Nまたは(b) CHの意義を有し、Yは、(a) −N−(C1〜C6)−アルキル(b) −N−(C2〜C4)−アルケニルまたは(c) R35−CnH2n−Z−(式中、R35、nおよびZは(d)において定義した通りである)の意義を有す〕の意義を有し、R5、R6、R7およびR8が同一または異なりてそして相互に独立して、(a) 水素原子、(b) 直鎖状または分枝鎖状の(C1〜C5)−アルキルの意義を有す請求項1記載の式Ia、IbまたはIcの化合物および(または)式Ia、IbまたはIcの化合物の生理学的に許容し得る塩。

請求項3

R11が

請求項

ID=000014HE=015 WI=037 LX=0415 LY=0750〔式中、R14およびR15は、同一または異なりてそして相互に独立して、(1)水素原子または(2)(C1〜C4)−アルキルの意義を有するかまたはR14およびR15は一緒になって(C4〜C7)−アルキル鎖を形成する〕または(b) R13−S−〔式中、R13は(a)フェニルまたは(b)パラ−位において塩素により置換されたフェニルである〕の意義を有し、R12が(a) CH3−SO2−(b) H2N−SO2−(c)フェノキシまたは(d) パラ−位において塩素により置換されたフェノキシの意義を有し、R5、R6、R7およびR8が同一または異なりてそして相互に独立して、(a) 水素原子または(b) (C1〜C4)−アルキルの意義を有する請求項1または2記載の式Ia、IbまたはIcの化合物および式Ia、IbまたはIcの化合物の生理学的に許容し得る塩。

請求項4

テトラエチル2−〔(1−メチル−2−インドリルカルボニル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホネート、2−〔(1−メチル−2−インドリルカルボニル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホン酸、2−〔(3−メチル−スルホニル−4−ピペリジルベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホン酸、テトラエチル2−〔(3−メチルスルホニル−4−ピペリジルベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホネート、テトラエチル2−〔(3,5−ジクロロベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホネートおよび2−〔(3,5−ジクロロベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホン酸。

請求項5

式IV

請求項

ID=000015HE=035 WI=067 LX=1165 LY=0300(式中、R5、R6、R7およびR8は、請求項1において定義したように、式Iaにおいて述べた意義を有す)の化合物を、(A)不活性溶剤の存在下において式III

請求項

ID=000016HE=020 WI=078 LX=1110 LY=0900(式中、R11およびR12は、式Ia、IbまたはIcにおいて述べた意義を有す)の化合物と反応させて式Ia、IbまたはIcの化合物を得、そして必要に応じて(B) 式Ia、IbまたはIcの化合物のビスホスホン酸エステルを相当するビスホスホン酸に変換し、または式IV(式中、R5、R6、R7およびR8は式Iaにおいて述べた意義を有す)の化合物を(C)不活性溶剤の存在下において式VIII

請求項

ID=000017HE=020 WI=080 LX=1100 LY=1550(式中、R21、R22およびR23は、式Ia、IbまたはIcにおいて述べた意義を有す)の化合物と反応させて式Ia、IbまたはIcの化合物を得、そして必要に応じて(D) 式Ia、IbまたはIcの化合物のビスホスホン酸エステルを相当するビスホスホン酸に変換し、または式IV(式中、R5、R6、R7およびR8は式Iaにおいて述べた意義を有す)の化合物を(E)不活性溶剤の存在下において式IX

請求項

ID=000018HE=025 WI=078 LX=1110 LY=2250(式中、R31、R32、R33またはR34は、式Ia、IbまたはIcにおいて述べた意義を有す)の化合物と反応させて式Ia、IbまたはIcの化合物を得、そして必要に応じて(F) 式Ia、IbまたはIcの化合物のビスホスホン酸エステルを相当するビスホスホン酸に変換することからなる請求項1〜4の何れかの項記載の互変異性体の式Ia、IbまたはIcの化合物の製法

請求項6

医薬的に許容し得るおよび生理学的に許容し得る補助物質および(または)賦形剤希釈剤および(または)他の活性物質のほかに、請求項1記載の互変異性体の式Ia、IbまたはIcの化合物の少なくとも1種および(または)互変異性体の式Ia、IbまたはIcの化合物の生理学的に許容し得る塩の少なくとも1種の有効量を含有する医薬。

9.増大した骨吸収の疾患、特にページェット病転移性骨癌、過カルシウム血症または骨多孔症治療に対する前項8記載の使用。

0001

骨系の疾患の治療は、ますます重要となっている。すなわち、例えば骨多孔症は普通の骨疾患である。種々の型の骨多孔症において、骨組織の大きな損失があり、そしてその結果、最終的に骨の力学的安定性は失われる。健康なヒトにおいては、破骨細胞および骨芽細胞が形成される割合は、骨形成および骨吸収を平衡に保持するように企図されている。骨多孔症においては、この平衡は妨げられ、そしてその結果、骨破壊が起る。

0002

グアニジンアルキル−1,1−ビスホスホン酸誘導体が骨多孔症の予防および(または)治療に適していることは、既に知られている(EP 0 546 548)。骨多孔症の治療および予防に対して活性でありそして副作用の少ない化合物を得んとする努力の結果、本発明によるグアニジンアルキル−1,1−ビスホスホン酸が骨吸収を減少するということを見出した。

0003

それ故に、本発明は互変異性体の式Ia、IbまたはIc

0004

上記式において、Rは、
(I) 式V

0005

置換分R11、R12、R21、R22、R23、R24、R25、R26、R31、R32、R33、R34およびR35が1個または2個以上の不斉中心を含有する場合は、S配置を有する化合物およびR配置を有する化合物を包含する。これらの化合物は、光学異性体ジアステレオマーラセミ体またはこれらの混合物の形態にあることができる。定義されたアルキル基は、直鎖状および分枝鎖状であることができる。

0006

好ましい式Ia、IbまたはIcの化合物および(または)式Ia、IbまたはIcの化合物の生理学的に許容し得る塩は、Rが、
(I) 式Vの基〔式中、R11は
(a)弗素原子
(b) 塩素原子

0007

R11が

0008

特に好ましい化合物は、テトラエチル2−〔(1−メチル−2−インドリルカルボニル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホネート、2−〔(1−メチル−2−インドリルカルボニル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホン酸、2−〔(3−メチル−スルホニル−4−ピペリジルベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホン酸、テトラエチル2−〔(3−メチルスルホニル−4−ピペリジルベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホネート、テトラエチル2−〔(3,5−ジクロロベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホネートおよび2−〔(3,5−ジクロロベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホン酸である。本発明の化合物は、例えば以下のようにして製造することができる。

0009

式IV

0010

方法変形法Aに対する最善の操作は、必要に応じてジメチルスルホキシドDMSO)、ジメチルホルムアミドDMF)、トルエン、(C1〜C4)−アルカノールテトラヒドロフラン(THF)、ジオキサンまたはジエチルエーテルのような不活性溶剤中において、炭酸カリウム炭酸ナトリウム水酸化カリウムトリエチルアミンジエチルアミンのような塩基を添加するかまたは塩基を添加することなしに、等モル量または3倍までの過剰な量の式IIIの化合物を、式IVの化合物と反応させて式Ia、IbまたはIcの化合物を得ることである。反応温度は、約25℃〜100℃そして溶剤が使用される場合は、好ましくは約25℃〜溶剤の沸点、特に70℃である。反応時間は、6〜48時間、好ましくは12〜24時間である。反応の完了は、例えば薄層クロマトグラフィーによって決定される。

0011

式Ia、IbまたはIcの反応生成物を単離するためにそして精製するために、反応混合物を、例えば容量で6:1の比の酢酸エチルおよびアルコール溶離剤混合物を使用して、シリカゲルカラム上で精製することができる。式Ia、IbまたはIcの得られた化合物は、加水分解(方法変形法B)によって、例えば濃塩酸中で還流下で加熱することによってまたは無水の溶剤中で強酸またはトリメチルシリルハライドで処理しそして次に加水分解することによって、相当するビスホスホン酸に変換することができる。酢酸中の無水の臭化水素酸を、直接または適当な希釈後に、使用することができる、またはテトラクロロメタン、ジメチルホルムアミド、クロロホルムまたはトルエンのような溶剤に溶解したトリメチルシリルアイオダイドが使用される。加水分解は、例えば冷却または加熱下で実施することができる。例えば、エステルを、−10℃またはそれ以下に冷却しながらトリメチルシリルハライドと反応させそして部分的に加水分解された生成物を得ることができる。方法変形法(A)の出発化合物である化合物IIIおよびIVは、文献(EP 0298 553;EP 0 416 499)から知られている方法によって簡単な方法で製造することができる。

0012

方法変形法(C)に対する最善の操作は、必要に応じて不活性溶剤、例えばジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、トルエン、(C1〜C4)−アルカノール、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサンまたはジエチルエーテル中において、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジエチルアミンを添加してまたは塩基を添加することなしに、等モル量または3倍までの過剰な量の式VIIIの化合物を式IVの化合物と反応させて式Ia、IbまたはIcの化合物を得ることである。反応温度は約25℃〜100℃そして溶剤が使用される場合は、好ましくは約25℃と溶剤の沸点の間、特に70℃である。反応時間は、6〜48時間、好ましくは12〜24時間である。反応の完了は、例えば薄層クロマトグラフィーにより決定することができる。

0013

式Ia、IbまたはIcの反応生成物を単離するためにそして精製するために、反応混合物は、例えば容量で6:1の比の酢酸エチルおよびアルコールの溶離剤混合物を使用して、シリカゲルカラム上で精製することができる。式Ia、IbまたはIcの得られた化合物は、加水分解(方法変形法D)によって、例えば濃塩酸中で還流下で加熱することによってまたは無水の溶剤中で強酸またはトリメチルシリルハライドで処理しそして次に加水分解することによって、相当するビスホスホン酸に変換することができる。酢酸中における無水の臭化水素酸を、直接または適当な希釈後に、使用することができる、または溶剤、例えばテトラクロロメタン、ジメチルホルムアミド、クロロホルムまたはトルエンに溶解したトリメチルシリルアイオダイドが使用される。加水分解は、冷却または加熱下で実施することができる。例えば、−10℃またはそれ以下に冷却しながら、エステルをトリメチルシリルハライドと反応させそして部分的に加水分解された生成物を得ることができる。方法変形法(C)の出発化合物である式IVの化合物は、文献(EP 0 298553;EP 0 416 499)から知られている方法によって簡単な方法で製造することができる。

0014

式VIIIの化合物は、式II

0015

Lがアルコキシ、好ましくはメトキシ基フェノキシ基フェニルチオ基、メチルチオ基、2−ピリジルチオ基、窒素複素環、好ましくは1−イミダゾリルである式IIの活性化酸誘導体は、それ自体既知の方法で、基となるカルボニルクロライド(式II、L=Cl)から有利に得られる。後者のカルボニルクロライドは、それ自体既知の方法で、例えば塩化チオニルを使用して、基となるカルボン酸(式II、L=OH)から製造することができる。式IIのカルボニルクロライド(L=Cl)のほかに、式IIの他の活性化酸誘導体も、また、それ自体既知の方法で、基となる安息香酸誘導体(式II、L=OH)から直接製造することができる。例えば、メタノール中のガス状HClによる処理によって式IIのメチルエステル(L=OCH3)を製造することができ、カルボニルジイミダゾールによる処理によって式IIのイミダゾリド〔L=1−イミダゾリル、Staab, Angew. Chem.Int. Ed. Engl. 1, 351−367(1962)〕を製造することができ、不活性溶剤中トリエチルアミンの存在下においてCl−COOC2H5または塩化トシルを使用して混合酸無水物IIを製造することができ、ならびに、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)でまたはO−〔(シアノ(エトキシカルボニルメチレン)アミノ〕−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(“TOTU”)〔Weiss and Krommer, Chemiker Zeitung 98,817(1974)〕で安息香酸を活性化することができる。式IIの活性化カルボン酸誘導体を製造するのに適した多数の方法が、J. March, Advanced Organic Chemistry, Third Edition (John Wiley & Sons,1985)、350頁に、出所文献の指摘とともに、記載されている。

0016

式IIの活性化カルボン酸誘導体とグアニジンとの反応は、それ自体既知の方法で、プロトン性または非プロトン性極性不活性有機溶剤中で行われる。この点に関して、20℃と溶剤の沸点との間におけるメタノールまたはTHFが、安息香酸メチル(II、L=OMe)とグアニジンとの反応に適していることが証明された。化合物IIと塩でないグアニジンとの反応の大部分は、非プロトン性の不活性溶剤、例えばTHF、ジメトキシエタンおよびジオキサン中で有利に実施される。しかしながら、例えばNaOHのような塩基がIIの反応に使用される場合は、溶剤として水を使用することもできる。

0017

L=Clである場合は、酸掃去剤の添加、例えば反応をハロゲン化水素酸を結合させるために過剰のグアニジンの形態において実施することが有利である。式IIの基安息香酸誘導体の若干は、既知でありそして文献に記載されている。式IIの未知の化合物は、文献から知られている方法によって製造することができる。

0018

R2がハロゲンを意味しまたはR3がニトロ基を意味する式IIのカルボン酸またはそのエステル(例えば、L=−OHまたは−O−メチル)は、式IIの他のカルボン酸の製造に使用することのできる用途の広い出発化合物である。例えばR2の位置におけるハロゲンは、それ自体既知の方法で、多数の求核性試薬、例えばフェノールまたはアルコールR4−CnH2n−OHまたはこれらのアルカリ金属塩によって極めて容易に置換して相当する安息香酸誘導体を形成させることができる。同様に、ニトロ基は、相当するアミノ安息香酸還元した後に、サンドマイヤーまたはウルマン反応によって所望の特にハロゲン−置換安息香酸誘導体に導くことができる。塩素臭素または沃素は、また、多くの場合において、それ自体既知の方法でフリーデルクラフト触媒を使用した直接的ハロゲン化によって特定の安息香酸に導入することもできる。

0019

方法変形法(E)に対する最善の操作は、必要に応じて不活性溶剤、例えばジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド(DMF)、トルエン、(C1〜C4)−アルカノール、テトラヒドロフラン(THF)、ジオキサンまたはジエチルエーテル中において、塩基、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水酸化カリウム、トリエチルアミン、ジエチルアミンを添加してまたは塩基を添加することなしに、等モル量または3倍までの過剰な量の式IXの化合物を式IVの化合物と反応させて式Ia、IbまたはIcの化合物を得ることである。反応温度は、25℃〜100℃、そして溶剤が使用される場合は、25℃〜溶剤の沸点、特に70℃である。反応時間は、6〜48時間、好ましくは12〜24時間である。反応の完了は、例えば薄層クロマトグラフィーにより決定することができる。

0020

式Ia、IbまたはIcの反応生成物を単離するためにそして精製するために、反応混合物は、例えば容量で6:1の比の酢酸エチルおよび(または)アルコールの溶離剤混合物を使用して、シリカゲルカラム上で精製することができる。式Ia、IbまたはIcの得られた化合物は、加水分解(方法変形法F)によって、例えば濃塩酸中で還流下で加熱することによってまたは無水の溶剤中の強酸またはトリメチルシリルハライドによる処理および次の加水分解によって、相当するビスホスホン酸に変換することができる。酢酸中の無水の臭化水素酸を、直接または適当な希釈後に、使用することができる、または溶剤、例えばテトラクロロメタン、ジメチルホルムアミド、クロロホルムまたはトルエンに溶解したトリメチルシリルアイオダイドが使用される。加水分解は、冷却下または加熱下で実施することができる。例えば、−10℃またはそれ以下に冷却しながらエステルをトリメチルシリルハライドと反応させそして部分的に加水分解された生成物を得ることができる。

0021

方法変形法(E)の出発化合物である式IVの化合物は、文献(EP 0 298553;EP 0 416 499)から知られている方法によって簡単な方法で製造することができる。式IXの化合物は、既知の方法(DE 43 26 005.5)で製造することができる。

0022

本発明は、また、医薬的に適当なそして生理学的に許容し得る補助物質および賦形剤希釈剤および(または)他の活性物質に加えて、式Ia、IbおよびIcの化合物の少なくとも1種および(または)式Ia、IbまたはIcの化合物の生理学的に許容し得る塩の少なくとも1種の有効量を含有する医薬に関するものである。さらに、本発明は、骨系の退化疾患の予防および治療用の医薬を製造するための、式Ia、IbまたはIcの化合物および(または)これらの化合物の生理学的に許容し得る塩の使用に関するものである。

0023

本発明は、また、増大した骨吸収に関する疾患、特に転移性骨癌、ページェット病、過カルシウム血症または骨多孔症の治療用の医薬を製造するための、式Ia、IbまたはIcの化合物および(または)これらの化合物の生理学的に許容し得る塩の使用に関するものである。本発明による医薬は、表在的に、経皮的に、的に、静脈内的に、筋肉内的に、腹腔内的に、皮下的に、関節内的に、関節周囲的に、直腸的にまたは経口的に投与することができる。骨多孔症の予防および治療用の本発明による医薬は、必要に応じて補助物質および(または)賦形剤と一緒に、式Ia、IbおよびIcの化合物の少なくとも1種および(または)これらの化合物の生理学的に許容し得る塩の少なくとも1種を適当な投与形態に変換することによって製造される。補助物質および賦形剤は、ベヒクル防腐剤および他の慣用の補助物質から誘導される。

0024

この点に関して式Ia、IbまたはIcの化合物は、単独でまたは医薬的補助物質と一緒に、獣医およびヒト医薬に使用することができる。所望の医薬処方に適した補助物質は、専門的知識を基にして当業者に知られている。溶剤、ゲル形成剤坐剤基剤錠剤補助物質および他の活性物質ベヒクルのほかに、例えば抗酸化剤分散剤乳化剤泡止め剤風味料、防腐剤、可溶化剤または着色剤を使用することができる。

0025

経口的使用の形態においては、活性化合物を、この目的に適した添加剤、例えば賦形剤、安定剤または不活性希釈剤と混合しそして慣用方法によって適当な投与形態、例えば錠剤、被覆錠剤硬質ゼラチンカプセル水性アルコール性または油性溶液に変換する。使用することのできる不活性ベヒクルの例は、アラビヤゴムマグルシア、炭酸マグネシウム燐酸カリウムラクトースグルコースまたは澱粉、特にとうもろこし澱粉である。製造は、この場合において、乾燥顆粒および湿潤顆粒として行うことができる。適当な油性賦形剤または溶剤の例は、植物および動物油、例えばヒマワリ油または肝油である。

0026

皮下的または静脈内的投与に際しては、活性化合物を、必要に応じてこの目的に対して慣用の物質、例えば可溶化剤、乳化剤または他の補助物質と一緒に、溶液、懸濁液または乳濁液に変換する。適当な溶剤の例は、水、生理食塩水溶液またはアルコール、例えばエタノールプロパノールグリセロールならびに糖溶液、例えばグルコースまたはマンニトール溶液または、さもなければ、上述した種々の溶剤の混合物である。

0027

エーロゾルまたはスプレーの形態で投与するのに適した医薬処方の例は、医薬的に許容し得る溶剤、例えば特にエタノールまたは水またはこのような溶剤の混合物中の式Ia、IbまたはIcの活性物質の溶液、懸濁液または乳濁液である。これらの処方は、また、必要に応じて、他の医薬補助物質、例えば表面活性剤、乳化剤および安定剤、ならびに発射ガスを含有することができる。この型の製剤は、普通0.1〜10重量%、特に0.3〜3重量%の濃度で活性物質を含有する。投与される式Ia、IbまたはIcの活性物質の投与量および投与の頻度は、使用される化合物の力価および作用期間、さらに、処理される疾患の性質および程度および処理される哺乳動物またはヒトの性別年令および個々の反応に依存する。

0028

本発明による医薬の使用される投与量は、種々な因子、例えば医薬の投与形態および健康状態、体重および患者の疾患の程度に依存する。しかしながら、本発明による医薬約5,000mgの1日の投与量が一時的にのみ過剰であらねばならない。70kgの体重を有するヒトに対する1日の投与量として、10〜2,500mgが好ましい。本発明による医薬の1日の投与量の投与は、単一の投与の形態でまたは数回の小量の投与量で行うことができる。1日当り3〜8回の投与量の投与が好ましい。本発明は、以下の実施例によって詳細に説明される。特にことわらない限り、%データは、容量%に関する。

0029

実施例1
テトラエチル2−〔(3−メチルスルホニル−4−ピペリジルベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホネートの製造
(3−メチルスルホニル−4−ピペリジルベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミン3.24g(10ミリモル)およびテトラエチルビニルジホスホネート3.0g(10ミリモル)を、無水のテトラヒドロフラン40mlに溶解する。これに、乾燥した炭酸カリウム0.5g(3.6ミリモル)を加えそして混合物を、保護ガス下で3.5時間加熱沸騰させる。次に、さらに炭酸カリウム0.33g(2.4ミリモル)を加えそして混合物をさらに2時間加熱沸騰させる。次に、反応混合物を、室温でさらに16時間撹拌する。濾過および溶剤の除去によって、粗製物質4.5gを得る。この物質を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理する。使用した溶離液は、10%のエタノールを含有する酢酸エチルである。
収量:3.2g(理論値の52%)
融点:148〜152℃
31P-NMR分光分析:(CDCl3)δP=21.77ppm

0030

実施例2
2−〔(3−メチルスルホニル−4−ピペリジルベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホン酸の製造
実施例1からのテトラエチル2−〔(3−メチルスルホニル−4−ピペリジルベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホネート1.5g(2.4ミリモル)を、60℃で無水のジオキサン60mlに溶解する。次に、反応混合物を室温となしそしてブロモトリメチルシラン1.64g(10.8ミリモル)を加える。混合物を室温で16時間撹拌しそして次に60℃でさらに4時間加熱する。次に溶剤および揮発性物質を40℃/0.1トールで除去する。次に、水15mlを残留物に加えそして混合物を、室温で4時間撹拌する。得られた残留物を濾去しそしてエタノールで数回洗浄する。次に、これから得られた残留物をメタノール20mlおよび水10ml中で沸騰させる。
収量:460mg(理論値の38%)
融点:209℃
31P-NMR分光分析:(NaOD/D2O)19.13ppm

0031

実施例3
テトラエチル2−〔(3,5−ジクロロベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホネートの製造
(3,5−ジクロロベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミン650mg(2.4ミリモル)およびテトラエチルビニルジホスホネート730mg(2.4ミリモル)を、トルエン30mlおよびジメチルホルムアミド(DMF)6mlに溶解する。これに、乾燥した炭酸カリウム0.17g(2.4ミリモル)を加えそして混合物を21時間加熱沸騰させる。次に、反応溶液を濾過しそして回転蒸発器中で濃縮する。粗製生成物1.8gを得た。この物質をシリカゲルカラム上で精製する。アセトン溶離剤として使用した。
収量:450mg(理論値の35%)
融点:146〜149℃
31P-NMR分光分析:(CDCl3)21.73ppm

0032

実施例4
2−〔(3,5−ジクロロベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホン酸の製造
テトラエチル2−〔(3,5−ジクロロベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホネート350mg(0.62ミリモル)を、アセトニトリル20mlに溶解する。これに、アルゴン下で沃化ナトリウム0.3gおよびブロモトリメチルシラン0.41ml(3.10ミリモル)を加える。混合物を室温で16時間撹拌しそして次に40℃で1時間撹拌する。次に、形成した臭化ナトリウムを濾去しそして溶剤および揮発性物質を、40℃/0.1トール下で母液から除去する。塩化メチレン20mlを残留物に加えそして形成した固体を再び吸引濾去する。塩化メチレンを40℃/0.1トール下で除去する。次に、水15mlを加えそして混合物を室温で15分撹拌する。水を60℃/12トール下で除去する。それから、イソプロパノール10mlを得られた残留物に加えそして水約1〜2mlを加える。混合物を15分加熱する。冷却後、無色の結晶を吸引濾去しそして12トール下で真空乾燥する。
収量:170mg(60%)
融点:267℃
31P-NMR分光分析:(NaOD/D2O)δ31P=19.09ppm
1H-NMR分光分析:(NaOD/D2O) δ=1.90(tt, 2JPH=14Hz, 3JHH=6Hz, 1H); 3.48(td, 3JPH=14Hz, 3JHH=6Hz, 2H); 7.45(s, 1H); 7.54(s, 2H)。
13C-NMR分光分析:(NaOD/D2O) δ=43.8(C-1); 44.1(C-2); 129.9(C-3′); 133.0(C-4); 136.7(C-5, C-5′); 142.0(C-6); 162.5(C-Gua); 174.9(C=0)。
MS:m/e=419

0033

実施例5
テトラエチル2−〔(1−メチル−2−インドリルカルボニル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホネートの製造
1−メチル−2−インドリルカルボニルグアニジン塩酸塩1.0g(3.9ミリモル)およびテトラエチルビニルジホスホネート1.2g(4ミリモル)を、テトラヒドロフラン(THF)40mlおよびジメチルホルムアミド(DMF)15mlに溶解する。これに、乾燥した炭酸カリウム0.55g(4ミリモル)を加えそして混合物を21時間加熱沸騰させる。次に、反応溶液を濾過しそして回転蒸発器中で濃縮する。粗製生成物2.0gが得られる。この物質を、シリカゲルカラム上で精製する。エタノールを溶離剤として使用する。
収量:1.4g(理論値の70%)
31P-NMR分光分析:(CDCl3)δ=21.98ppm

0034

実施例6
2−〔(1−メチル−2−インドリルカルボニル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホン酸の製造
実施例5からのテトラエチル2−〔(1−メチル−2−インドリルカルボニル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホネート1g(1.8ミリモル)を、アセトニトリル40mlに溶解する。これに、アルゴン下で沃化ナトリウム0.6gおよびブロモトリメチルシラン1.2ml(90ミリモル)を加える。混合物を室温で16時間そして次に40℃で1時間撹拌する。次に形成した臭化ナトリウムを濾去しそして溶剤および揮発性物質を、40℃/0.1トール下で母液から除去する。塩化メチレン20mlを残留物に加えそして形成した固体を再び吸引濾去する。塩化メチレンを40℃/0.1トール下で除去する。次に、水15mlを加えそして混合物を室温で15分撹拌する。水を60℃/12トール下で除去する。それから、イソプロパノール10mlを得られた残留物に加えそして水約1〜2mlを加える。混合物を5分加熱する。冷却後、無色の結晶を吸引濾去しそして12トール下で乾燥する。
収量:300mg(38%)
31P-NMR分光分析:(NaOD/D2O)δ31P=18.07ppm
1H-NMR分光分析:(NaOD/D2O) δ=1.98(tt, 2JPH=14Hz, 3JHH=6Hz, 1H); 3.65(td, 3JPH=14Hz, 3JHH=6Hz, 2H); 7.08〜8.56(芳香族H, 5)。
13C-NMR分光分析:(NaOD/D2O) δ=32.5(C-1); 41.8(C-2); 41.9(C-3); 103.2(C-4); 105.2(C-5); 120.2(C-6); 122.0(C-7); 124.1(C-8); 126.2(C-9); 137.8(C-10); 139.2(C-11); 139.7(C-12); 160.8(C-Gua); 172.2(C=0)。
MS: m/e=419

0035

実施例7
テトラエチル2−〔(3−メチルスルホニル−4−フェノキシベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホネートの製造
(3−メチルスルホニル−4−フェノキシベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミン1.8g(4.86ミリモル)およびテトラエチルビニルジホスホネート1.46g(4.86ミリモル)を、実施例1に記載したように反応させる。得られた物質を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理する。1:1の酢酸エチル:アセトンを、溶離として使用した。
収量:800mg(26%)
融点:145℃
31P-NMR分光分析:(CDCl3)δ31P=22.10ppm
1H-NMR分光分析:(CDCl3) δ=1.35(t, 12H); 3.31(s, 3H); 4.0(mc, 2H); 4.20(mc, 9H); 6.88(d, 1H); 7.13(mc, 2H); 7.24(mc, 1H); 7.42(mc, 2H); 8.35(d, 1H); 8.89(s, 1H) ppm。
13C-NMR分光分析:(CDCl3) δ=16.43; 29.30; 37.89; 43.36; 53.87; 63.14;117.25; 120.36; 125.33; 129.72; 130.25; 155.06; 157.82; 175.0 ppm。

0036

実施例8
テトラエチル2−〔(3−メチルスルホニル−4−N,N−ジエチルアミノベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホネートの製造
(3−メチルスルホニル−4−N,N−ジエチルアミノベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミン1.0g(2.9ミリモル)およびテトラエチルビニルジホスホネート0.9g(2.9ミリモル)を、実施例1に記載したように反応させる。得られた物質を、シリカゲルカラム上でクロマトグラフィー処理する。1:1の酢酸エチル:アセトンを溶離として使用した。
収量:1.2g(66.6%)
融点:121℃
31P-NMR分光分析:(CDCl3)δ31P=22.12ppm
1H-NMR分光分析:(CDCl3) δ=1.07(t, 6H); 1.35(t, 12H); 3.18(q, 4H); 3.34(s, 3H); 3.98(mc, 2H); 4.20(mc, 9H); 7.32(d, 1H); 8.36(d, 1H); 8.92(s,1H) ppm。
13C-NMR分光分析:(CDCl3) δ=12.09; 16.38; 38.20; 42.59; 48.37; 63.34;124.46; 137.21; 136.99; 153.34; 175.64 ppm。

0037

実施例9
2−〔(3−メチルスルホニル−4−フェノキシベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホンの製造
実施例7からのテトラエチル2−〔(3−メチルスルホニル−4−フェノキシベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホネート350mg(0.55ミリモル)を、実施例2に記載したように反応させる。水40mlで加水分解した後の生成物を吸引濾去しそしてアセトン30mlで洗浄する。
収量:150mg(52.4%)
融点:242℃
31P-NMR分光分析:(NaOD/D2O)δ31P=17.65ppm
1H-NMR分光分析:(NaOD/D2O) δ=2.04(tt, 1H); 3.50(s, 1H); 3.65(td, 2H); 7.06(d, 1H); 7.26(d, 2H); 7.38(mc, 1H); 7.54(mc, 2H); 8.20(mc, 1H); 8.55(m, 1H) ppm。

0038

実施例10
2−〔(3−メチルスルホニル−4−N,N−ジエチルアミノベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホン酸の製造
実施例8からのテトラエチル2−〔(3−メチルスルホニル−4−N,N−ジエチルアミノベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホネート600mg(0.92ミリモル)を、実施例2に記載したように反応させる。水30mlによる加水分解後、生成物を吸引濾去しそして次にアセトンと混合する。
収量:483mg(100%)
融点:181℃
31P-NMR分光分析:(NaOD/D2O)δ31P=17.70ppm (2JPH=20.9Hz;3JPH=14.2Hz)
1H-NMR分光分析:(NaOD/D2O) δ=1.03(t, 6H); 2.11(tt, 1H); 3.12(q, 4H);3.53(s, 3H); 3.65(td, 2H); 7.58(d, 1H); 8.26(mc, 1H); 8.58(m, 1H) ppm。

0039

実施例11
本発明による化合物の活性度は、次の実験試験管試験で証明される。20日の胎児ラット頭蓋からの45Caの放出を分析することによって骨吸収を測定する。骨は、胎児の頭蓋が解剖される2日前に妊娠ラットに200μCi/Kgの45CaCl2を注射することによって、標識する。

0040

1.骨の培養
胎児の頭蓋を2つの半分に分割する。頭蓋の1つの半分は比較対照として使用しそして他の半分は、本発明による化合物と一緒に培養する。頭骨のそれぞれの半分を、滅菌したプラスチック皿中で培養する。培養培地(BFJb培地、Gibco)は、10%の胎児牛血清ペニシリンストレプトマイシン(100,000単位/リットル、Gibco)およびアスコルビン酸(50mg/リットル)を含有する。頭骨のそれぞれの半分を、5%のCO2および95%のO2からなるガス雰囲気中で37℃で培養する。48時間後に、培養培地を新鮮な培地により置換し、本発明による化合物および上皮小体ホルモン(10-7M)を加えそして培養を48時間つづける。比較対照には、上皮小体ホルモン(10-7M、シグマ)を加える。実験の終りに、培養培地および骨中の45Ca活性度を測定する。

0041

表1における結果は、培養培地中への45Caの放出の阻害%を示す。結果は、3〜5回の実験の平均である。
表 1
45Caの放出の阻害
生成物の濃度
生成物 10-10M 10-8M 10-6M
実施例4 7% 21%
実施例6 22% 29%
実施例9 22% 21%試験せず

0042

以上、本発明を詳細に説明したが、本発明はさらに次の実施態様によってこれを要約して示すことができる。
1.互変異性体の式Ia、IbまたはIc

0043

2.Rが、
(I) 式Vの基〔式中、R11は
(a)弗素原子
(b) 塩素原子

0044

3.R11が

0045

4.テトラエチル2−〔(1−メチル−2−インドリルカルボニル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホネート、2−〔(1−メチル−2−インドリルカルボニル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホン酸、2−〔(3−メチル−スルホニル−4−ピペリジルベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホン酸、テトラエチル2−〔(3−メチルスルホニル−4−ピペリジルベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホネート、テトラエチル2−〔(3,5−ジクロロベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホネートおよび2−〔(3,5−ジクロロベンゾイル)−(アミノイミノメチル)アミノ〕エタン−1,1−ビスホスホン酸。

0046

5.式IV

0047

6.医薬的に許容し得るおよび生理学的に許容し得る補助物質および(または)賦形剤、希釈剤および(または)他の活性物質のほかに、前項1記載の互変異性体の式Ia、IbまたはIcの化合物の少なくとも1種および(または)互変異性体の式Ia、IbまたはIcの化合物の生理学的に許容し得る塩の少なくとも1種の有効量を含有する医薬。
7.必要に応じて補助物質および(または)賦形剤、希釈剤および(または)他の活性物質と一緒に、互変異性体の式Ia、IbまたはIcの化合物の少なくとも1種および(または)互変異性体の式Ia、IbまたはIcの化合物の生理学的に許容し得る塩の少なくとも1種を適当な投与形態に変換することからなる前項6記載の医薬の製法

0048

8.骨系の退化疾患の予防または治療に使用される医薬を製造するための、前項1〜4の何れかの項記載のおよび(または)前項5記載の方法により得られた式Ia、IbまたはIcの化合物の使用。

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