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目的

本発明は、特定溶媒を使用しかつ工業的に取り扱い容易な触媒を用いて高収率で5−ホルミルイミダゾール類を製造できる方法を提供する。

構成

水と相溶性を有しない有機溶剤アルカリ水との混合溶媒中で、5−ヒドロキシメチルイミダゾール類貴金属触媒の存在下に、接触酸化させることを特徴とする

概要

背景

アルキルホルミルイミダゾールは上記の如く有用な用途を有し、近年注目されている化学品であるがその製造法に関する公知文献はあまりなく例えば、出発原料として2−アルキル−5−ヒドロキシメチルイミダゾールを用い、重金属類による試薬酸化法硝酸による酸化法が研究されている。

概要

本発明は、特定溶媒を使用しかつ工業的に取り扱い容易な触媒を用いて高収率で5−ホルミルイミダゾール類を製造できる方法を提供する。

水と相溶性を有しない有機溶剤アルカリ水との混合溶媒中で、5−ヒドロキシメチルイミダゾール類貴金属触媒の存在下に、接触酸化させることを特徴とする

目的

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

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請求項1

水と相溶性を有しない有機溶剤アルカリ水との混合溶媒中で、5−ヒドロキシメチルイミダゾール類貴金属触媒の存在下に、接触酸化させることを特徴とする5−ホルミルイミダゾール類の製造法

請求項2

貴金属触媒として、白金又はパラジウム系触媒を使用することを特徴とする請求項1記載の製造法

請求項3

水と相溶性を有しない有機溶剤が、メチルイソブチルケトンであることを特徴とする請求項1記載の製造法

技術分野

0001

本発明は、利尿剤降圧剤医薬品の原料として有用な2−アルキル−5−ホルミルイミダゾール等の5−ホルミルイミダゾール類製造法に関する。

背景技術

0002

アルキルホルミルイミダゾールは上記の如く有用な用途を有し、近年注目されている化学品であるがその製造法に関する公知文献はあまりなく例えば、出発原料として2−アルキル−5−ヒドロキシメチルイミダゾールを用い、重金属類による試薬酸化法硝酸による酸化法が研究されている。

0003

しかしながらかかる技術では、前者の場合は重金属類の取り扱いや廃触媒の処理に多大の労力を必要とすること、後者の場合は目的物収率面や窒素酸化物の発生の点等において、工業的規模での実施に非常に不利となり満足し得る方法とは言い難い。故に、かかる問題点を避け工業的に安全な方法でかつ高収率で目的物が製造できる、2−アルキル−5−ホルミルイミダゾールの新たな製造方法の開発が当業者間で強く望まれており、本出願人はかかる目的を達成すべく鋭意研究を重ねた結果、先に2−アルキル−5−ヒドロキシメチルイミダゾールを貴金属触媒の存在下で、接触酸化させる場合に、その目的が達成出来ることを出し、特許出願を行ったが、更なる収率の向上を目的として研究を続けた。

課題を解決するための手段

0004

しかるに本発明者は、水と相溶性を有しない有機溶剤アルカリ水との混合溶媒中で、5−ヒドロキシメチルイミダゾール類を貴金属触媒の存在下に接触酸化させる場合に、その目的が達成出来ることを出し、本発明を完成するに至った。本発明の反応は化1で示される。

0005

0006

ここでRは水素炭素数1〜5のアルキル基であり、好ましくはn−ブチル基が有用である。4位の炭素に結合する水素はクロルブロム等のハロゲンあるいは炭素数1〜12のアルキル基あるいは置換アルキル基置換されていても差し支えない。具体的に原料を例示すれば、5−ヒドロキシメチルイミダゾ−ル、4−メチル−5−ヒドロキシメチルイミダゾ−ル、2−メチル−5−ヒドロキシメチルイミダゾ−ル、2−プロピル−5−ヒドロキシメチルイミダゾ−ル、2−ブチル−5−ヒドロキシメチルイミダゾ−ル、2−ブチル−4−クロル−5−ヒドロキシメチルイミダゾ−ル等が挙げられる。

0007

本発明では接触酸化反応に当たって、水と相溶性を有しない有機溶剤とアルカリ水との混合溶媒を使用することが必須条件であり、かかる溶媒の使用により目的物の収率が向上する。水と相溶性を有しない有機溶剤としてはメチルイソブチルケトン等のケトン類酢酸エチル等のエステル類エチレンジクロライド等のハロゲン化炭化水素トルエン等の芳香族炭化水素シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素等の一種又は二種以上の混合物が用いられる。アルカリ水におけるアルカリとしては水酸化ナトリウム水酸化カリウム炭酸ナトリウム炭酸カリウム酢酸ナトリウム等が挙げられる。

0008

水と相溶性を有しない有機溶剤とアルカリ水との混合割合重量基準で1/100〜100/1、好ましくは10/1〜1/10が実用的である。アルカリの使用量は原料の5−ヒドロキシメチルイミダゾール類に対して0.01倍モル以上、好ましくは0.05〜0.8倍モルである。

0009

本発明で使用する貴金属触媒は白金パラジウム、金等であり、白金及びパラジウムが実用的である。又かかる貴金属触媒には第二成分としてビスマスセリウム、鉛、インジウム等を添加することも可能である。かかる触媒金属状態ばかりでなく塩、酸化物等の状態であっても良い。本発明で用いる貴金属触媒はそのまま、あるいは必要に応じて活性炭シリカアルミナ等の担体担持されて用いられる。接触酸化反応を実施するに当たっては、反応器反応溶媒仕込み、これに上記の触媒、原料の5−ヒドロキシメチルイミダゾール類を供給する。

0010

本発明で使用されるすべての薬剤の仕込み手段は任意であり、一括仕込み、分割仕込み連続仕込み滴下仕込み等いずれも実施可能であるが、特に一括仕込みが有利である。本発明の趣旨を逸脱しない範囲であれば、他の有機溶媒を併用することもできる。

0011

触媒の使用量は原料の5−ヒドロキシメチルイミダゾール類1モルに対して0.01〜50モル%、好ましくは0.1〜20モル%が適当である。混合溶媒は原料の3〜50重量倍で使用する。反応温度は0℃〜還流温度のいずれでも良いが、通常は室温以上、好ましくは20〜80℃が適当であり、又反応時間は1〜24時間、好ましくは3〜15時間が有利である。

0012

接触酸化に際しては、上記の系内に酸素あるいは空気を導入する。系は常圧でも加圧でもよく、酸素あるいは空気の導入速度反応溶液リットルに対して0.1〜10リットル/分程度である。酸素の吸収が停止した時点で反応を終了させ、反応終了液から触媒を濾別し必要であれば酸で中和濾液二層分離させ、水層部分を分取した後有機層部分を減圧濃縮し、目的物である5−ホルミルイミダゾール類の結晶を得る。必要であれば更に精製が行われる。目的物の収率は、原料5−ヒドロキシメチルイミダゾール類に対して90%以上である。

0013

本発明は利尿剤や降圧剤等医薬品の原料として有用な2−アルキル−5−ホルミルイミダゾール等の5−ホルミルイミダゾール類の製造法として、特定の溶媒を使用しかつ工業的に取り扱い容易な触媒を用いることによって、高収率で目的物が得られるので経済面、製造面において非常に有利である。

0014

以下、本発明において実例を挙げて詳述する。
実施例1
2−n−ブチル−4−クロロ−5−ヒドロキシメチルイミダゾール11.4g(60ミリモル)をメチルイソブチルケトン210mlに溶解させ、これに水酸化ナトリウム0.24g(6ミリモル)を溶解させたアルカリ水30mlを加えた。更に、白金−ビスマス系触媒(活性炭に白金5%及びビスマス2%を担持、含水率50%)4.8gを加えた後、75℃まで昇温撹拌下に酸素を80ml/分の割合で4時間吹き込み、接触酸化反応を行った。反応終了後反応液から触媒を濾別し希硫酸で中和後(水層のpHは7)濾液を二層分離させ、水層を分液した後有機層を減圧下50℃で濃縮し、収率95%で淡黄色結晶を得た。赤外線分析NMR分析の結果、2−n−ブチル−4−クロロ−5−ホルミルイミダゾールと確認できた。

0015

実施例2
実施例1において水酸化ナトリウムを水酸化カリウムに、また反応温度を77℃、反応時間を5時間に変更した以外は同例に従って実験をした。収率94%で2−n−ブチル−4−クロロ−5−ホルミルイミダゾールを得た。

0016

実施例3
実施例1において溶媒のメチルイソブチルケトンをエチレンジクロライドに変更した以外は同例に従って実験をした。収率88%で2−n−ブチル−4−クロロ−5−ホルミルイミダゾールを得た。

0017

実施例4
実施例1において溶媒のメチルイソブチルケトンをトルエンに変更した以外は同例に従って実験をした。収率90%で2−n−ブチル−4−クロロ−5−ホルミルイミダゾールを得た。

0018

実施例5
2−n−ブチル−5−ヒドロキシメチルイミダゾール18.5g(120ミリモル)をメチルイソブチルケトン210mlに溶解させ、これに水酸化ナトリウム0.48g(12ミリモル)を溶解させたアルカリ水30mlを加えた。更に、白金−ビスマス系触媒(活性炭に白金5%及びビスマス2%を担持、含水率50%)2.4gを加えた後、80℃まで昇温し撹拌下に酸素を80ml/分の割合で5時間吹き込み、接触酸化反応を行った。反応終了後、反応液から触媒を濾別し希硫酸で中和後濾液を二層分離させ、水層を分液した後有機層を減圧下50℃で濃縮し、収率93%で淡黄色結晶を得た。赤外線分析、NMR分析の結果、2−n−ブチル−5−ホルミルイミダゾールと確認できた。

0019

実施例6
実施例6において触媒を白金黒2.4gに変えて、接触酸化反応を行った。赤外線分析、NMR分析の結果、2−n−ブチル−5−ホルミルイミダゾールと確認できた。収率は91%であった。

0020

実施例7
実施例1において、4−メチル−5−ヒドロキシメチルイミダゾールの接触酸化反応を行った。赤外線分析、NMR分析の結果、4−メチル−5−ホルミルイミダゾールと確認できた。収率は82%であった。

発明の効果

0021

本発明は、利尿剤や降圧剤等医薬品の原料として有用な2−アルキル−5−ホルミルイミダゾールを初めとする5−ホルミルイミダゾール類を、特定の溶媒を使用しかつ工業的に取り扱い容易な貴金属触媒を用いることによって、高収率で得られるので経済面、製造面において非常に有利に製造できる。

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