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図面 (1)

構成

一般式〔I〕

化6

(式中、R1 は低級アルキル基等であり、R2 は低級アルカノイル基等であり、R3 は低級アルキル基であり、R4 は低級アルキル基等であり、R5 は低級アルキル基等であり、Aは低級アルキレン基を表す)で示される(−)−シス−1,5−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる末梢循環改善剤

効果

本発明の有効成分である(−)−シス−1,5−ベンゾチアゼピン誘導体は、優れた末梢循環改善作用を示し、慢性動脈閉塞症等の治療・予防に有用である。

概要

背景

2−(4−低級アルキルフェニル)−3−低級アルカノイルオキシ(又はヒドロキシ)−5−(2−ジ低級アルキルアミノエチル)−8−低級アルキル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン、2−(4−低級アルキルフェニル)−3−低級アルカノイルオキシ(又はヒドロキシ)−5−(2−モノ低級アルキルアミノエチル)−8−低級アルキル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン等の1,5−ベンゾチアゼピン誘導体が、降圧作用、脳・冠血管拡張作用、血小板凝集抑制作用を有することは知られている(例えば、特公平2−28594号、特公平3−74661号等)。

概要

一般式〔I〕

(式中、R1 は低級アルキル基等であり、R2 は低級アルカノイル基等であり、R3 は低級アルキル基であり、R4 は低級アルキル基等であり、R5 は低級アルキル基等であり、Aは低級アルキレン基を表す)で示される(−)−シス−1,5−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる末梢循環改善剤

本発明の有効成分である(−)−シス−1,5−ベンゾチアゼピン誘導体は、優れた末梢循環改善作用を示し、慢性動脈閉塞症等の治療・予防に有用である。

目的

本発明は、末梢循環改善剤を提供するものである。

効果

実績

技術文献被引用数
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請求項1

一般式〔I〕

請求項

ID=000003HE=045 WI=076 LX=0220 LY=0450(式中、R1 は低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり、R2 は水素原子又は低級アルカノイル基であり、R3 は低級アルキル基であり、R4 は水素原子又は低級アルキル基であり、R5 は水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基であり、Aは低級アルキレン基を表す)で示される(−)−シス−1,5−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる末梢循環改善剤

請求項2

R1 が低級アルキル基であり、R2 が低級アルカノイル基であり、R4 が低級アルキル基であり、R5 が低級アルキル基である請求項1記載の末梢循環改善剤。

請求項3

慢性動脈閉塞症治療及び/又は予防剤である請求項1又は2記載の末梢循環改善剤。

請求項4

レイノー病又はバージャー病の治療及び/又は予防剤である請求項1又は2記載の末梢循環改善剤。

技術分野

0001

本発明は、末梢循環改善剤に関する。さらにくわしくは、本発明は、末梢循環改善作用を有し、慢性動脈閉塞症レイノー病バージャー病等の治療及び/又は予防剤として有用な末梢循環改善剤に関する。

背景技術

0002

2−(4−低級アルキルフェニル)−3−低級アルカノイルオキシ(又はヒドロキシ)−5−(2−ジ低級アルキルアミノエチル)−8−低級アルキル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン、2−(4−低級アルキルフェニル)−3−低級アルカノイルオキシ(又はヒドロキシ)−5−(2−モノ低級アルキルアミノエチル)−8−低級アルキル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン等の1,5−ベンゾチアゼピン誘導体が、降圧作用、脳・冠血管拡張作用、血小板凝集抑制作用を有することは知られている(例えば、特公平2−28594号、特公平3−74661号等)。

発明が解決しようとする課題

0003

本発明は、末梢循環改善剤を提供するものである。

課題を解決するための手段

0004

本発明者らは、上記の如き1,5−ベンゾチアゼピン誘導体の(−)−シス体が特異的に末梢循環改善作用を有することを見出し、本発明を完成した。

0005

即ち、本発明は、一般式〔I〕

0006

0007

(式中、R1 は低級アルキル基又は低級アルコキシ基であり、R2 は水素原子又は低級アルカノイル基であり、R3 は低級アルキル基であり、R4 は水素原子又は低級アルキル基であり、R5 は水素原子、低級アルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基であり、Aは低級アルキレン基を表す)で示される(−)−シス−1,5−ベンゾチアゼピン誘導体又はその薬理的に許容し得る塩を有効成分としてなる末梢循環改善剤に関する。

0008

本発明の有効成分である(−)−シス−1,5−ベンゾチアゼピン誘導体〔I〕及びその薬理的に許容し得る塩は、優れた末梢循環改善作用を有し、かつ安全性が高く、慢性動脈閉塞症(末梢動脈閉塞症)、レイノー病、バージャー病等に対し優れた治療・予防効果を奏する。

0009

上記(−)−シス−1,5−ベンゾチアゼピン誘導体〔I〕のうち優れた治療効果を奏する化合物としては、R1 が低級アルキル基であり、R2 が低級アルカノイル基であり、R4 が低級アルキル基であり、R5 が低級アルキル基である化合物があげられる。

0010

また、本発明において、低級アルキル基、低級アルキレン基及び低級アルコキシ基の好ましい例としては、炭素数1〜6、とりわけ炭素数1〜4のもの、低級アルカノイル基としては、炭素数2〜6、とりわけ炭素数2〜4のものがあげられる。

0011

本発明の有効成分である(−)−シス−1,5−ベンゾチアゼピン誘導体〔I〕は、遊離の形でも又その薬理的に許容し得る塩の形でも医薬用途に用いることができる。薬理的に許容し得る塩としては、例えば、塩酸塩臭化水素酸塩ヨウ化水素酸塩、過塩素酸塩硫酸塩もしくはリン酸塩等の無機酸付加塩又はシュウ酸塩マレイン酸塩フマル酸塩酒石酸塩もしくはメタンスルホン酸塩等の有機酸付加塩等があげられる。

0012

(−)−シス−1,5−ベンゾチアゼピン誘導体〔I〕又はその薬理的に許容し得る塩の投与量は、投与方法患者年令・体重・状態あるいは疾患の程度等により異なるが、経口投与の場合は、通常1日当たり約0.1〜300mg/kg、とりわけ、1〜30mg/kg程度とするのが好ましく、非経口投与の場合は、通常1日当たり約0.001〜10mg/kg、とりわけ、0.01〜0.3mg/kg程度とするのが好ましい。

0013

(−)−シス−1,5−ベンゾチアゼピン誘導体〔I〕又はその薬理的に許容し得る塩は、経口的にも非経口的にも投与することができる。

0014

経口投与する場合の剤形は、錠剤顆粒剤カプセル剤散剤の如き固形剤であってもよく、溶液、懸濁液の如き液剤であってもよく、経口投与に適した医薬担体と共に医薬製剤として使用することができる。かかる医薬担体としては、例えば、結合剤シロップアラビアゴムゼラチンソルビットトラガントポリビニルピロリドン等)、賦形剤乳糖砂糖コーンスターチリン酸カリウム、ソルビット、グリシン等)、滑沢剤ステアリン酸マグネシウムタルクポリエチレングリコールシリカ等)、崩壊剤バレイショデンプン等)又は湿潤剤ラウリル硫酸ナトリウム等)等慣用のものをいずれも使用できる。

0015

一方、非経口投与する場合の剤形は、例えば、注射用蒸留水生理的食塩水ブドウ糖水溶液等を用いて、注射剤点滴注射剤とするのが好ましい。

0016

本発明の有効成分である(−)−シス−1,5−ベンゾチアゼピン誘導体〔I〕は、既知方法(例えば、特公昭47−813号、特公平2−28594号、特公平3−74661号、特開平1−186875号等に記載の方法)に従って製造することができる。

0017

例えば、一般式〔II〕

0018

0019

(式中、R51は水素原子、低級アルキル基又は保護基を有するヒドロキシ低級アルキル基であり、他の記号は前記と同一意味を表す)で示される化合物と一般式〔III〕

0020

0021

(式中、Xはハロゲン原子であり、他の記号は前記と同一意味を表す)で示される化合物を、塩基(例えば、炭酸アルカリ金属等)の存在下で反応させた後、要すれば、一般式〔IV〕

0022

0023

(式中、R21は低級アルカノイル基を表す)で示される化合物の酸無水物を、脱酸剤(例えば、有機アミン等)の存在下で反応させ、さらにR51が保護基を有するヒドロキシ低級アルキル基である場合には当該保護基を常法により除去することにより製造することができる。

0024

実験例1
検体化合物)下記第1表記載の化合物を、検体化合物として用いた。

0025

0026

(方法)成(1群1匹)に、麻酔及び人工呼吸下、検体化合物を10、30、100、300μg/kg体重となるように60分間隔で順次静脈内投与し、経時的に大腿動脈血流量を測定した。大腿動脈血流量の測定は、大腿動脈に装着したフロープローブ(flow probe)を介し、電磁血流計日本光電製、MFV−2100)を用いて行った。大腿動脈血流増加量は、検体化合物投与前の血流量を基準値ベースライン)とし、各投与量の検体化合物を投与してから60分後の血流量から基準値を差し引いた値として求めた。

0027

(結果)各検体化合物の大腿動脈血流増加量を下記第2表に示す。

0028

0029

実験例2
(方法)実験例1と同様にして、成犬(1群4匹)に、検体化合物Aを100μg/kg体重となるよう静脈内投与し、投与30、60、120、180、240、300分後の大腿動脈血流量を測定し、検体化合物投与前の血流量に対する増加量を求めた。

0030

(結果)検体化合物Aの投与各時間後の大腿動脈血流量及び血流増加量を下記第3表に示す。

0031

0032

実験例3
(検体化合物)第1表に記載の化合物A、B、C、E及びFを検体化合物として用いた。

0033

(方法)成犬(1群5匹)に、麻酔及び人工呼吸下、検体化合物を10、30、100、300μg/kg体重となるように60分間隔で順次静脈内投与し、経時的に大腿動脈血流量を測定した。大腿動脈血流量の測定は、大腿動脈に装着したフロープローブ(flow probe)を介し、電磁血流計(日本光電製、MFV−2100)を用いて行った。大腿動脈血流増加量は、検体化合物投与前の血流量を基準値(ベースライン)とし、各投与量の検体化合物を投与してから60分間における血流量の最大値から基準値を差し引いた値として求めた。

0034

(結果)各検体化合物の大腿動脈血流増加量を下記第4表に示す。

0035

0036

製造例
(1)(−)−シス−2−(4−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−8−トリチルオキシメチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン2.48g、2−(ジメチルアミノエチルクロリド・塩酸塩0.75g、炭酸カリウム1.70g及びアセトン50mlの混合物を、攪拌しながら一晩還流する。冷却後、不溶物をろ去し、ろ液減圧濃縮する。残査酢酸エチルn−ヘキサン混液より再結晶することにより、(−)−シス−2−(4−メチルフェニル)−3−ヒドロキシ−5−〔2−(ジメチルアミノ)エチル〕−8−トリチルオキシメチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン2.59gを得る。

0037

m.p.110−114℃
〔α〕D 20−83.7°(c=0.251、メタノール
(2)上記(1)で得た化合物2.46g、無水酢酸9ml及びピリジン25mlの混合物を室温で一晩攪拌する。反応混合物氷水中に注加し、酢酸エチルで抽出する。抽出液洗浄、乾燥後、減圧濃縮することにより、(−)−シス−2−(4−メチルフェニル)−3−アセトキシ−5−〔2−(ジメチルアミノ)エチル〕−8−トリチルオキシメチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン2.72gを油状物として得る。

0038

IRliquidνmax (cm-1):1745,1680
(3)上記(2)で得た化合物2.0gをトリフルオロ酢酸20mlに溶解し、室温で3時間攪拌した後、減圧濃縮する。残査に炭酸水素ナトリウム飽和水溶液200ml及びジエチルエーテル100mlを加え、室温で30分間攪拌する。

0039

反応混合物を酢酸エチル抽出し、抽出液を減圧濃縮して(−)−シス−2−(4−メチルフェニル)−3−アセトキシ−5−〔2−(ジメチルアミノ)エチル〕−8−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オンを粗生成物として得る。

0040

本品シュウ酸で処理し、エタノールエーテル混液より再結晶することにより、(−)−シス−2−(4−メチルフェニル)−3−アセトキシ−5−〔2−(ジメチルアミノ)エチル〕−8−ヒドロキシメチル−2,3−ジヒドロ−1,5−ベンゾチアゼピン−4(5H)−オン・シュウ酸塩966mgを得る。

0041

m.p.168−169℃
〔α〕D 20−83.1°(c=0.201、メタノール)

発明の効果

0042

本発明の有効成分である(−)−シス−1,5−ベンゾチアゼピン誘導体〔I〕は、大腿動脈血流量を顕著に増加させるという優れた末梢循環改善作用を示し、さらに作用が長時間持続するという優れた特長をも有する。

0043

加えて、(−)−シス−1,5−ベンゾチアゼピン誘導体〔I〕は、毒性が低く、高い安全性を有する。例えば、マウスに、前記検体化合物Aを1000mg/kg経口投与した場合、2日間経過しても死亡例は観察されなかった。

0044

従って、本発明の(−)−シス−1,5−ベンゾチアゼピン誘導体〔I〕又はその薬理的に許容し得る塩は、優れた末梢循環改善剤として有用であり、慢性動脈閉塞症、レイノー病、バージャー病等の治療及び/又は予防に効果的に用いることができる。

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