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図面 (1)

構成

下記式Iに示すピロロキノリンキノンと下記式IIに示すアルデヒドとの反応により下記式IIIに示すオキサピロロキノリンを製造する。

R−CHO II

効果

従来の,各種アミノ酸を用いる反応よりも安価にオキサゾピロロキノリンを製造することができる。

概要

背景

概要

下記式Iに示すピロロキノリンキノンと下記式IIに示すアルデヒドとの反応により下記式IIIに示すオキサピロロキノリンを製造する。

R−CHO II

[式中、Rはアルキル基フェニル基置換フェニル基ベンジル基,および置換ベンジル基を示す]

従来の,各種アミノ酸を用いる反応よりも安価にオキサゾピロロキノリンを製造することができる。

目的

効果

実績

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請求項1

化1で示されるオキサピロロキノリン化合物を製造するに際し,化2で示されるピロロキノリン化合物と化3で示されるアルデヒドを反応させることを特徴とする製造方法。

請求項

ID=000004HE=025 WI=031 LX=0445 LY=0600[ただし,化1においてRはアルキル基フェニル基置換フェニル基ベンジル基,および置換ベンジル基を示す]

請求項

ID=000005HE=025 WI=031 LX=0445 LY=1050

請求項

R−CHO[ただし,化3においてRはアルキル基,フェニル基,置換フェニル基,ベンジル基,および置換ベンジル基を示す]

技術分野

0001

本発明は、オキサピロロキノリン化合物の製造方法に関し、さらに詳細には、5−置換−2,8,10−トリカルボキシ−1H−オキサゾ[5,4−h]ピロロ[2,3−f]キノリンの製造方法である。本化合物は、ピロロキノリンキノン(2,7,9−トリカルボキシ−4,5−ジヒドロ−4,5−ジオキソ−1H−ピロロ[2,3−f]キノリン、以下PQQと記す)の誘導体であり、アルド−ス還元酵素阻害活性を有し,糖尿病合併症治療薬として開発しうる重要な物質である。

0002

PQQは、細菌に限らず、真核生物カビ酵母、さらには、哺乳動物にも存在し、補酵素として重要な働きをになっている。また、さらに、近年までに細胞増殖促進作用(特開昭61−58584号公報,同63−233783号公報)、抗白内障作用(特開昭63−41421号公報,同63−48215号公報,同64−29313号公報)、肝臓疾患予防治療作用(特開昭63−192717号公報)、創傷治癒作用(特開昭63−152309号公報)、抗アレルギー作用(特開昭63−17493号公報)、逆転写酵素阻害作用(特開昭63−156724号公報,特開平1−29313号公報)およびグリオキサラ−ゼI阻害作用−制癌作用(特開昭63−215628号公報,特開平1−29313号公報)など多くの生理活性が明らかにされている。

0003

しかしながら、PQQは、腎毒性を有することが近年明らかにされ(渡辺ら、Hiroshima J. Med. Sci., 第38巻, 1号, 頁49〜51 (1989年) )、毒性および腎毒性が低く安全なPQQ誘導体の開発が望まれていた。上記の事情に鑑み,オキサゾピロロキノリン(OPQ)類が見いだされている(例えば,特開平3−123782,特開平3−170484〜6,特開平3−1880881〜2,特開平3−190881〜2)。しかしながら,開示されているこれら化合物の製造方法においては高価なアミノ酸を用いることからこれらの安価な製造方法が望まれている。

0004

本発明者らは、OPQの製造方法について鋭意研究を重ねた結果、PQQからアンモニアと次に還元剤(例えば,ホウ素化水素ナトリウムメチルヒドラジン水素など)との反応によって得られるピロロキノリンキノン化合物をアルデヒドとを反応させることにより、オキサゾピロロキノリン化合物が得られることを見いだし、本発明を完成させた。すなわち、本発明は化4で示される、5−置換−2,8,10−トリカルボキシ−1H−オキサゾ[5,4−h]ピロロ[2,3−f]キノリンの製造方法に関し,化5で示されるピロロキノリン化合物と化6で示されるアルデヒドを反応させることを特徴とする製造方法に関する。

0005

ID=000006HE=025 WI=031 LX=1345 LY=1750
[ただし,化4においてRはアルキル基フェニル基置換フェニル基ベンジル基,および置換ベンジル基を示す]

0006

0007

R−CHO
[ただし,化6においてRはアルキル基,フェニル基,置換フェニル基,ベンジル基,および置換ベンジル基を示す]

0008

従来,化4で示される5−置換OPQを得る方法としては化7で示されるPQQと化8で示されるアミノ酸を反応させる方法が知られている(M. A. G. vanKleef ら,PQQ and quinoproteins, edited by J. A. Jogejan and J. A. Duine, p217〜225, 1989, Kluwer Academic Publishers, The Netherlands)。

0009

0010

0011

しかしながら,目的の置換基(R)を導入する際にそれに対応するアミノ酸が必要であり,かつこれらが高価であることから,より汎用的でしかも安価な製造方法が望まれいた。本発明においては,PQQから容易に変換されるところの,化5のピロロキノリン(M. Mure ら,Tetrahedron Lett., 30, 49, 6875 〜6878, 1989)と入手容易な化6のアルデヒドとの反応によって化4の5−置換OPQを製造することができる。

0012

以下に,本発明の製造方法について詳しく記す。用いるアルデヒド化合物添加量は、化学理論量以上であればよく、特に制限はないが、実用上は、化5のピロロキノリン化合物に対して1〜3000モル倍が好ましく、特に3〜300モル倍が好ましい。

0013

反応液のpHは、1〜11の範囲が好ましく、pH3〜10が特に好ましい。反応温度は、0〜250゜Cが好ましく、実用上特に5〜100゜Cが好ましい。反応溶媒として、アセトニトリル、水、さらにメタノールエタノールプロパノールブタノールなどのアルコール溶媒ジオキサンテトラドリフランモノグライムジグライムなどのエーテル溶媒ジメチルスルホキシドジメチルホルムアミドジメチルアセタミドなどの非水極性溶媒等、あるいはこれらからなる混合溶媒を用いることができる。特に,水とアルコールとからなる混合溶媒が簡便である。

0014

反応混合物から5−置換OPQを回収,精製する方法としては以下の方法を行うことができる。先ず,反応混合液生成物析出している場合は液のpHを8以上として析出した固体を溶解せしめた後,ヘキサンベンゼンクロロホルムなどの溶媒にて過剰のアルデヒドを抽出除去する。次に,鉱酸にてpHを1〜3として析出する生成物を濾過ないし遠心によって分離,回収できる。必要に応じてこのものをさらに再結晶イオンクロマトグラフィーイオン交換クロマトグラフィーゲル濾過あるいは逆相カラムクロマトグラフィーなどによって精製できる。

0015

本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
実施例1
5−メチル−2,8,10−トリカルボキシ−1H−オキサゾ[5,4−h]ピロロ[2,3−f]キノリンの製造方法
99.3mg(0.300mmol)のアミノフェノ−ル(化2)を蒸留水−メタノールの混合溶媒に(6:4,30ml)に溶解させ,これに10%アセトアルデヒド水溶液20mlを加えた。この混合物を室温にて2時間窒素気流攪拌した後,空気暴露下3時間攪拌した。1N塩酸にて反応溶液をpH1.8とし,析出する沈澱を遠心して回収し,これをジメチルホルムアミドから再結晶して標題化合物101.2mg(収率94%)を赤色固体として得た。融点>250℃(分解)。

0016

実施例2
5−フェニル−2,8,10−トリカルボキシ−1H−オキサゾ[5,4−h]ピロロ[2,3−f]キノリンの製造方法
99.3mg(0.300mmol)のアミノフェノール(化2)を蒸留水−メタノールの混合溶媒に(6:4,30ml)に溶解させ,これに20%ベンズアルデヒドメタノール溶液10mlを加えた。この混合物を室温にて5時間窒素気流下攪拌した後,空気暴露下5時間攪拌した。反応溶液のpHを1N水酸化ナトリウムにて9とし,この溶液をベンゼンにて抽出し過剰のベンズアルデヒド除去した。次に,1N塩酸にて反応溶液をpH2.0とし,析出する沈澱を遠心して回収し,これをジメチルホルムアミドから再結晶して標題化合物112.6mg(収率90%)を橙赤色固体として得た。融点>250℃(分解)。

0017

実施例3
5−ベンジル−2,8,10−トリカルボキシ−1H−オキサゾ[5,4−h]ピロロ[2,3−f]キノリンの製造方法
99.3mg(0.300mmol)のアミノフェノール(化2)を蒸留水−メタノールの混合溶媒に(6:4,30ml)に溶解させ,これに15%ベンジルアルデヒドのメタノール溶液10mlを加えた。この混合物を室温にて5時間窒素気流下攪拌した後,空気暴露下5時間攪拌した。反応溶液のpHを1N水酸化ナトリウムにて8とし,この溶液をベンゼンにて抽出し過剰のベンズアルデヒド除去した。次に,1N塩酸にて反応溶液をpH1.5とし,析出する沈澱を濾過回収して標題化合物96.8mg(収率75%)を橙色固体として得た。融点>250℃(分解)。

発明の効果

0018

本発明によると,アルドース還元酵素阻害剤活性を有する5−置換OPQ化合物を安価な原料を用いて効率よく製造することができる。

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