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図面 (2)

構成

下記一般式(1)

化1

(式中、Rは水素原子又は水酸基を示す)で表わされるベンゾフラン誘導体及びその用途。

効果

顕著な5−リポキシゲナーゼ活性阻害作用を有し、かつ優れた抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有し、気管支喘息などのアレルギー性疾患リウマチ性疾患乾癬その他の各種炎症などの治療予防薬として有用である。

概要

背景

概要

下記一般式(1)

(式中、Rは水素原子又は水酸基を示す)で表わされるベンゾフラン誘導体及びその用途。

顕著な5−リポキシゲナーゼ活性阻害作用を有し、かつ優れた抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有し、気管支喘息などのアレルギー性疾患リウマチ性疾患乾癬その他の各種炎症などの治療予防薬として有用である。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
1件

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請求項1

下記一般式(1)

請求項

ID=000003HE=020 WI=049 LX=0355 LY=0450(式中、Rは水素原子又は水酸基を示す)で表わされるベンゾフラン誘導体

請求項2

請求項1記載のベンゾフラン誘導体を有効成分とする抗アレルギー剤

請求項3

請求項1記載のベンゾフラン誘導体を有効成分とする抗炎症剤

技術分野

0001

本発明は、ベンゾフラン誘導体及びその用途に関し、更に詳しくは5−リポキシゲナーゼ活性に対し阻害作用を有する、アレルギー性疾患や各種炎症の治療、予防等に有効なベンゾフラン誘導体及びその用途に関する。

0002

気管支喘息などのアレルギー性疾患や各種炎症には、ヒスタミンセロトニンプロスタグランジンPG)、ロイコトリエンLT)、トロンボキサン(TX)、血小板活性化因子リゾレシチン、各種リンホカインなど多数の因子関与しているが、これらの因子の中でPGとLTはその数と生理活性多様性から、アレルギー性疾患や各種炎症反応に特別に重要な役割を果たしている。

0003

生体内アラキドン酸代謝系に異常が起こると、細胞内においてPG、LT、TXなどのアラキドン酸代謝産物の産生過剰や産生不足が生じ、それらが原因となって血管透過性亢進気管支収縮血小板凝集促進などの病状が現われることとなり、アレルギー性疾患や各種炎症をひき起こす。

0004

アラキドン酸代謝経路に関与する種々の酵素作用阻害する薬剤抗炎症剤として数多く開発されている。例えばシクロオキシゲナーゼ活性を阻害し、その結果PG生成を抑制することにより、抗炎症作用を示す薬剤として、アスピリンインドメタシン等の非ステロイド系抗炎症剤が挙げられる。しかし、これらはPG系が関与する炎症には有効であるものの、LTを起因とする炎症に対する抑制作用はない。

0005

気管支喘息の強力なメディエータとしてアナフィラキシー遅反応性物質(slow reacting substance of anaphylaxis;SRS−A)の存在が明らかにされている。このSRS−AはCTC4 、LTD4 及びLTE4 の混合物である。また、LTB4 は強力な白血球誘引作用、白血球活性化作用を有し、炎症への関与が注目されている。従って、これらLTを産生する際の初発酵素である5−リポキシゲナーゼの活性を阻害する化合物は、気管支喘息などのアレルギー性疾患や各種炎症に対する治療や予防に有効であると予想される。そして、このような観点から5−リポキシゲナーゼ活性を阻害し得る化合物が開発されてきている(例えば、特開平1−213276号公報、WO91/07396号公報)。

0006

しかしながら、これらの化合物のなかにはその作用又は安全性において不十分なものやその製造に困難性をともなうものがある。

0007

そこで、優れた抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有するとともに安全性にも優れる化合物の開発が望まれていた。

課題を解決するための手段

0008

本発明者らは、かかる実情に鑑み鋭意検討した結果、後述する化合物(1)が、優れた抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有し、しかも安全性に優れることを見出し、本発明を完成するに至った。

0009

すなわち、本発明は、第一に、下記一般式(1)

0010

0011

(式中、Rは水素原子又は水酸基を示す)で表わされるベンゾフラン誘導体を提供するものである。

0012

本発明は、第二に、ベンゾフラン誘導体(1)を有効成分とする抗アレルギー剤を提供するものである。

0013

本発明は、第三に、ベンゾフラン誘導体(1)を有効成分とする抗炎症剤を提供するものである。

0014

本発明のベンゾフラン誘導体(1)は、そのペンタジエニル基の2個の二重結合に基づく四種の幾何異性体包含するとともに不整炭素原子に基づく光学異性体をも包含するものである。

0015

以下に本発明の化合物(1−1)の製造方法について説明する。化合物(1−1)の製造は例えば下記反応経路に従う。

0016

0017

まず、ヒドロキノンモノメチルエーテル(2)にトシルクロライドを加え、アセトン中において無水K2CO3を塩基として用いることにより、モノトシル体(3)を得る。次いで、ジクロロメタン中でエタンチオールルイス酸としてAlCl3 を加えることにより、(3)のメトキシ基を切断し、モノフェノール体(4)を得た後、(4)とアリブロマイドとを、アセトン中で無水K2CO3を塩基として用いることにより、反応させアリルエーテル体(5)を得る。

0018

(5)にクライゼン転位反応を施すことによりアリルフェノール体(6)とし、次いで(6)のオレフィン部をm−クロ過安息香酸(m−CPBA)と反応せしめることにより環化し(7)を得る。環化体(7)とN,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)とを反応させる、いわゆるモファット酸化反応を施すことによりアルデヒド体(8)を得た後、(8)に2−ブテニルホスホニウムブロマイドとNaHとをテトラヒドロフラン(THF)中で加えることによりジエン体(9)を得る。更に、(9)をKOHとメタノールとにより加水分解することにより、目的化合物(1−1)を得る。

0019

以下に本発明の化合物(1−2)の製造方法について説明する。化合物(1−2)の製造は例えば下記反応経路に従う。

0020

0021

まず、3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(12)とベンジルブロマイドとを反応させてジベンジルオキシ体(13)を得、次いで(13)とm−CPBAとを反応させることによりモノフェノール体(14)を得た後、(14)とジメチルアミン及びホルムアルデヒドとをこの順に反応させ、アミノメチルフェノール体(15)を得る。

0022

更に、(15)とカルベトシメチルジメチルスルホニウムブロマイドとを、無水K2CO3を塩基として用いて、反応させ環化体(16)を得、次いで(16)と水素化リチウムアルミニウム(LAH)を反応させることによりヒドロキシメチル体(17)を得た後、(17)とDCCとを反応させアルデヒド体(18)を得る。更に、(18)と2−ブテニルトリフェニルホスホニウムブロマイドとを反応させジエン体(19)を得、(19)を脱ベンジル化することにより目的化合物(1−2)を得る。

0023

本発明のベンゾフラン誘導体(1)は、アラキドン酸カスケードにおける5−リポキシゲナーゼ活性への顕著な阻害作用〔50%阻害濃度(IC50値)は10-6M程度〕を示し、その代謝産物である5(S)−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸(5−HPETE)、ロイコトリエン、5(S)−ヒドロキエイコサテトラエン酸(5−HETE)などの生成を抑制する。また本発明化合物(1)は、感作モルモット気管標本抗原を添加することにより惹起される気管の収縮を抑制することから、アレルギー反応一種であるアナフィラキシーの抑制作用を有しており、その作用はWO91/07396号公報記載のベンゾフラン誘導体と比較してより強いものである。

0024

また、毒性試験による毒性が極めて低いことから、本発明化合物を有効成分として含有する医薬は気管支喘息などのアレルギー性疾患やリウマチ性疾患乾癬その他各種炎症等の治療・予防に有用である。

0025

本発明化合物を有効成分として含有する医薬は、本発明化合物をそのまま、或いは公知の担体賦形剤を用いて錠剤カプセル剤液剤注射剤坐剤等の剤型にして経口的又は非経口的に投与することができる。投与量はその対象や経路、症状などによって異なるが、例えば成人の気管支喘息に対して投与する場合は通常0.1〜30mg/kg体重程度投与するのがよい。

0026

以下に本発明を実施例により具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。

0027

実施例1
2−(1,3−ペンタジエニル)−5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロキシベンゾ〔b〕フラン(化合物1−1)の製造
(イ)4−メトキシフェニル−p−トルエンスルホネート(3)の製造
ヒドロキノンモノメチルエーテル(2)24.83g(200mmol)、トシルクロライド38.13g(200mmol)、無水K2CO3 27.60g(200mmol)をアセトン500ml中に加え6時間加熱還流した後、反応液濾過する。濾液減圧留去し、得られた物質酢酸エチルで抽出した。5%NaOH、飽和NaCl及び水で洗浄した後、無水MgSO4 で乾燥した。減圧留去して得られた結晶を、酢酸エチルとヘキサンを用い再結晶を行い、無色の結晶49.89g(収率89.7%)を得た。

0028

融点:68.6〜69.2℃
1H−NMR(90MHz;CDCl3/TMS)δ:7.69(2H,d,J=8Hz),7.30(2H,d,J=8Hz),6.90(2H,d,J=9Hz),6.75(2H,d,J=9Hz),3.76(3H,s)
2.45(3H,s)

0029

(ロ)4−ヒドロキシフェニル−p−トルエンスルホネート(4)の製造
氷冷下においてAlCl3 64.60g(484.5mmol)をCH2Cl2 200mlに加えた溶液に、エタンチオール160mlとCH2Cl2 160mlを混和した溶液及びモノトシル体(3)44.95g(161.5mmol)をCH2Cl2160mlに溶解した溶液を加え、4時間氷冷攪拌した。反応液が透明になるまで、10%HClを加えCH2Cl2層を分取し、飽和NaClで洗浄した後、無水MgSO4 で乾燥、減圧留去した。得られた油状物質カラムクロマトグラフィー(SiO2 ,ヘキサン:酢酸エチル=1:1)にて精製し、無色の結晶38.88g(収率91.1%)を得た。

0030

融点:97.2〜97.8℃
1H−NMR(90MHz;CDCl3/TMS)δ:7.69(2H,d,J=8Hz),7.30(2H,d,J=8Hz),6.68(2H,d,J=9Hz),5.01(1H,s),2.45(3H,s)

0031

(ハ)4−アリロキシフェニル−p−トルエンスルホネート(5)の製造
モノフェノール体(4)26.40g(100mmol)、無水K2CO3 13.80g(100mmol)、及びアリルブロマイド12.10g(100mmol)をアセトン500ml中に加え一晩加熱還流した。反応液を濾過し、濾液を減圧留去した。残渣を酢酸エチルで抽出した。飽和NaClで洗浄し、無水MgSO4 で乾燥した後、減圧留去した。カラムクロマトグラフィー(SiO2 ,CHCl3 :酢酸エチル=9:1)にて精製し、無色の結晶22.48g(収率74.0%)を得た。

0032

融点:53.5〜54.0℃
1H−NMR(90MHz;CDCl3/TMS)δ:7.69(2H,d,J=8Hz),7.29(2H,d,J=8Hz),6.90(2H,d,J=9Hz),6.75(2H,d,J=9Hz),5.50〜5.44(1H,m),5.36〜5.19(2H,m),4.51(1H,t,J=1.3Hz),4.45(1H,t,J=1.3Hz),2.44(3H,s)

0033

(ニ)4−ヒドロキシ−3−アリルフェニル−p−トルエンスルホネート(6)の製造
アリルエーテル体(5)19.98g(65.6mmol)をトリグライム40mlに溶解し、240℃(外温)で5時間加熱した。放冷後、酢酸エチルで抽出し、水洗した後、無水MgSO4 で乾燥、減圧留去した後、カラムクロマトグラフィー(SiO2 ,ヘキサン:酢酸エチル=2:1)にて精製し、黄色の油状物質10.13g(収率50.8%)を得た。

0034

1H−NMR(90MHz;CDCl3/TMS)δ:7.68(2H,d,J=8Hz),7.29(2H,d,J=8Hz),6.78〜6.60(3H,m),6.08〜5.66(1H,m),5.35(1H,s),5.16〜4.90(2H,m),3.31(1H,t,J=1.3Hz),3.24(1H,t,J=1.3Hz),2.44(3H,s)

0035

(ホ)5−p−トルエンスルホロキシ−2,3−ジヒドロキシベンゾ〔b〕フラン−2−メタノール(7)の製造
アリルフェノール体(6)5.343g(17.6mmol)をCHCl3 100mlに加え、m−クロロ過安息香酸(m−CPBA)6.04g(35mmol)を加え、室温で2時間攪拌後、更に一晩加熱還流した。酢酸エチルで抽出、10%NaHSO3 により過酸を除去し、飽和NaHCO3 ,飽和NaClにより洗浄し、無水MgSO4 で乾燥した。減圧留去し、カラムクロマトグラフィー(SiO2 ,ヘキサン:酢酸エチル=1:1)により精製し、黄色の油状物質3.57g(収率63.1%)を得た。

0036

1H−NMR(90MHz;CDCl3/TMS)δ:7.71(2H,d,J=8Hz),7.31(2H,d,J=8Hz),6.92〜6.88(1H,m),6.59〜6.58(1H,m),5.01〜4.78(1H,m),3.83〜3.66(2H,m),3.195〜3.00(2H,m),2.45(3H,s),1.82(1H,brs)

0037

(ヘ)5−p−トルエンスルホニロキシ−2,3−ジヒドロキシベンゾ〔b〕フラン−2−アルデヒド(8)の製造
環化体(7)3.47g(10.8mmol)をDMSO55mlに溶解したものに、N,N−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)8.926g(43.4mmol)と1.0M H3PO4/DMSO5.5mlを加え、室温で一晩攪拌した。酢酸エチルを加え、セライト濾過した。飽和NaClで洗浄した後、無水MgSO4 で乾燥し、減圧留去した。カラムクロマトグラフィー(SiO2 ,酢酸エチル:PhH=1:1,ヘキサン:酢酸エチル=2:1及びヘキサン:酢酸エチル=1:1)へと順に展開溶媒を変化させ精製し、無色の油状物質1.46g(収率42.6%)を得た。

0038

1H−NMR(90MHz;CDCl3/TMS)δ:9.81(1H,d,J=1.0Hz),7.70(2H,d,J=8Hz),7.31(2H,d,J=8Hz),6.93〜6.89(1H,m),6.71〜6.58(2H,m),5.17〜4.50(1H,m),3.43〜3.02(2H,m),2.45(2H,s)

0039

(ト)2−(1,3−ペンタジエニル)−5−p−トルエンスルホニロキシ−2,3−ジヒドロキシベンゾ〔b〕フラン(9)の製造
テトラヒドロフラン(THF)70mlに2−ブテニルトリフェニル−ホスホニウムブロマイド(10)2.73g(6.87mmol)を溶解したものに60%NaH 0.275g(6.87mmol)を加え、室温で15分間攪拌した後、THF30mlにアルデヒド体(8)1.46g(4.58mmol)を溶解したものを加え、室温で一晩攪拌した。その後、飽和NH4Clを加え、酢酸エチルで抽出し、飽和NaClで洗浄し、無水MgSO4 で乾燥し、減圧留去した。カラムクロマトグラフィー(SiO2 ,ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し、無色の油状物質0.653g(収率40.0%)を得た。

0040

1H−NMR(90MHz;CDCl3/TMS)δ:7.71(2H,d,J=8Hz),7.31(2H,d,J=8Hz),6.92〜6.89(1H,m),6.57〜6.55(2H,m),6.51〜5.16(5H,m),3.49〜2.77(2H,m),2.45(3H,s),1.84〜1.74(3H,m)

0041

なお、上記化合物(10)は以下の方法により製造した。クロチルブロマイド2.7g(200mmol)及びトリフェニルホスフィン5.24g(20mmol)を無水ベンゼン中に加え、攪拌下において一夜加熱還流した。析出する白色粉末を濾取し、ベンゼン、エーテルにて洗浄した。減圧乾燥し、白色粉末6.90g(収率86.8%)を得た。

0042

融点:240.1〜241.3℃
1H−NMR(90MHz;CDCl3/TMS)δ:8.03〜7.50(15H,m),6.17〜5.80(1H,m),5.41〜5.03(1H,m),4.89〜4.60(2H,m),1.69〜1.54(3H,m)

0043

(チ)2−(1,3−ペンタジエニル)−5−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロキシベンゾ〔b〕フラン(1−1)の製造
ジエン体(9)100mg(0.28mmol)にMeOH 5ml、5N KOH/MeOH 1ml、H2O 2mlを加え、1時間加熱還流した後、減圧留去した。10%HClを加え酸性にした後、酢酸エチルで抽出し、飽和NaClで洗浄した。無水MgSO4 で乾燥し、減圧留去した。カラムクロマトグラフィー(SiO2 ,ヘキサン:酢酸エチル=2:1)により精製し、無色の結晶体45mg(収率78.6%)を得た。

0044

融点:71.3〜71.9℃
1H−NMR(90MHz;CDCl3/TMS)δ:6.71〜6.60(3H,m),6.49〜5.12(3H,m),4.44(1H,s),3.48〜2.79(2H,m),1.85〜1.73(3H,m)

0045

実施例2
2−(1,3−ペンタジエニル)−5,6−ヒドロキシ−2,3−ジヒドロキシベンゾ〔b〕フラン(化合物1−2)の製造
(イ)3,4−ジベンジロキシベンズアルデヒド(13)の製造
3,4−ジヒドロキシベンズアルデヒド(12)20g(145mmol)とベンジルブロマイド49.6g(290mmol)をアセトン中で80℃、6時間攪拌した。冷却後反応液を濾過し、濾液を水に注ぎジエチルエーテルで抽出した。有機層食塩水で洗浄しNa2SO4・10H2Oにて乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、残渣をヘキサン−酢酸エチル混合溶媒にて再結晶し、淡黄色針状結晶44g(融点:84〜85℃)を得た。(収率95.4%)。

0046

(ロ)3,4−ジベンジロキシフェノール(14)の製造
200mlの酢酸エチルに化合物(13)を18g(56.5mmol)とm−CPBA15g(86.7mmol)を溶解混合し室温で一晩攪拌した。反応混液を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で順次洗浄後Na2SO4・10H2Oにて乾燥した。溶媒を減圧下で留去後THF50mlに溶解した。この溶液に15%水酸化ナトリウム溶液50mlを攪拌しながら添加した。30分後この溶液に0℃で15%塩酸溶液をpH2になるまで添加し酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄後Na2SO4・10H2Oにて乾燥した。溶媒を減圧下で留去後、粗生成物をヘキサン−クロロホルム混合溶媒中で沈澱させ分取した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し化合物(14)14.2gを得た(収率82.0%)。ヘキサン/酢酸エチルからの再結晶物の融点は99〜100℃であった。

0047

(ハ)2−ジメチルアミノメチル−4,5−ジベンジロキシフェノール(15)の製造
化合物(14)11.0g(35.9mmol)のTHF(50ml)溶液に攪拌しながら50%ジメチルアミン31.6g(0.36mol )及び水50mlを加える。次いで37%ホルムアルデヒド29.1g(0.36mol /水50ml)を室温で徐々に添加後、2時間攪拌し一晩静置した。混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出物を食塩水で洗浄した。酢酸エチル層をNa2SO4・10H2Oで乾燥し、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム:メタノール=10:1)で精製し淡褐色粉末状化合物(15)9.39gを得た(収率72.0%)。ヘキサンで再結晶することにより無色の結晶(融点58〜59℃)を得た。

0048

(ニ)エチル5,6−ジベンジロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ〔b〕フラン−2−カルボキシレート(16)の製造
カルベトキシメチルジメチルスルホニウムブロマイド2.06g(9mmol)と炭酸カリウム1.24g(9mmol/10mlN,N′−ジメチルホルムアミド)の混合液を室温で5時間攪拌した。この混合液に化合物(15)1.09g(3mmol)を添加し、60〜70℃で4時間攪拌した。反応混合物を濾過し濾液を酢酸エチルで希釈後食塩水で洗浄した。酢酸エチル層をNa2SO4・10H2Oで乾燥し、減圧留去し、残渣の油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=5:1)で精製し化合物(16)を淡黄色油状物質として得た。これにヘキサンを添加して得られた結晶を濾取し0.72g(融点68〜69℃)を得た(収率59.3%)。

0049

(ホ)5,6−ジベンジロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ〔b〕フラン−2−メタノール(17)の製造
水素化リチウムアルミニウム(LAH;1g/10ml THF)の懸濁液に化合物(16)1.93g(4.77mmol/20ml THF)を氷冷下で徐々に添加した。0.5時間後、水1ml、15%水酸化ナトリウム溶液1ml、水3ml、硫酸マグネシウムの順にゆっくりと添加し、0.5時間室温で攪拌した。混合液を濾過し、濾液の溶媒を減圧下で留去し化合物(17)を無色油状物質として1.63g得た(収率94.3%)。

0050

(ヘ)5,6−ジベンジロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ〔b〕フラン−2−アルデヒド(18)の製造
化合物(17)3.12g(8.61mmol)、ジシクロヘキシルカルボジイミド7.10g(34.4mmol/40mlDMSO(dimethyl sulfoxide))、1M H3PO4/4ml DMSOの溶液を室温下で3時間攪拌した。反応混合液を50mlのクロロホルムに加え濾過した。濾液を酢酸エチルと混合し、食塩水で洗浄した。酢酸エチル層をNa2SO4・10H2Oにて乾燥し、減圧留去し淡黄色油状物質が得られた。この油状物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル:クロロホルム=9:1)で精製し化合物(18)を無色油状物質として1.92g得た(収率61.8%)。

0051

(ト)2−(1,3−ペンタジエニル)−5,6−ジベンジロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ〔b〕フラン(19)の製造
水素化ナトリウム102mg(4.25mmol)、2−ブテニルトリフェニルホスホニウムブロマイド1.0g(2.55mmol/10ml THF)の混合物を室温で15分間かき混ぜ、それに化合物(18)610mg(1.69mmol/5mlTHF)を添加した。反応混合液を室温で5時間攪拌後飽和塩アンモニウム10mlを添加し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を食塩水で洗浄後Na2SO4・10H2Oにて乾燥し、減圧留去して淡黄色油状物質を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=9:1)で精製し、化合物(19)をやや黄味がかった油状物質として277mg得た(収率41.1%)。

0052

(チ)2−(1,3−ペンタジエニル)−5,6−ジヒドロキシ−2,3−ジヒドロベンゾ〔b〕フラン(1−2)の製造
化合物(19)950mgの攪拌溶液(2.38mmol/8mlジクロロメタン)にジメチルスルフィド9.5mlと三フッ化ホウ素・エーテラート(6ml)を−20℃で添加した。反応混合液を−20℃で3時間かきまぜ、その後徐々に室温まで加温した。1時間後水15mlを添加し酢酸エチル15mlで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩水で順次洗浄後Na2SO4・10H2Oにて乾燥し、溶媒を減圧下で留去すると赤みがかった油状物質が残った。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:酢酸エチル=2:1)で精製し、結晶性固体を得た。この固体を酢酸エチル−ヘキサン混合溶媒から再結晶し目的とする化合物(1−2)の結晶162mg(融点129〜130℃)を得た(収率31.2%)。化合物(1−2)の1H−NMRスペクトル内部標準TMS)を図1に示す。

0053

実験例1(5−リポキシゲナーゼ活性阻害作用)
BL−1細胞(Rat Basophilic Leukemia、大日本製薬より購入)2.5×107 細胞を、0.1Mトリス−塩酸緩衝液(pH7.5で2回洗った後超音波で細胞を破砕する。得られた細胞破砕液を100000×gで90分間超遠心にかけ、その上清を5−リポキシゲナーゼ酵素液とする。この酵素液250μl と0.1Mトリス−塩酸緩衝液(pH7.5)1.75ml、アラキドン酸100μM 、CaCl2 1ml、ATPアデノシン三燐酸)1mM及び本発明化合物(1−1)及び(1−2)(最終濃度が10μM 、3.0μM 、1.0μM 、0.3μM 及び0.1μM からなる)からなるそれぞれの反応液を37℃で10分間反応させる。反応液に1N HCl 50μl を加えて反応を停止させ、酢酸エチル6mlで抽出する。この抽出液を減圧下で濃縮し、この濃縮液を天野らの方法(ビタミン、59、211−219(1985))に従ってHPLCにかけ、UV検出器で5−HETEを定量する。5−リポキシゲナーゼ活性を50%阻害する本発明化合物の濃度(IC50)は、5−HETEの生成を、対照群と比較して、50%抑制するときの本発明化合物の濃度で表わされる。結果を表1に示す。

0054

0055

表1に示す結果より明らかなように、本発明化合物は顕著な5−リポキシゲナーゼ活性阻害作用を有していることがわかる。

0056

実験例2(感作モルモット摘出気管標本に対する収縮抑制作用)
50mg/ml生理食塩水卵白アルブミン(OVA)を、雄性のモルモット(Hartley)の腹腔内及び皮下に1ml/ボディ(body)づつ1回投与し、2〜3週間経過後に気管を摘出して実験に用いた。摘出気管を螺旋状に切り等張性トランスデューサーに接続したマグヌス管内(10ml、31℃)に1.0gの荷重をかけて懸垂させて張力の変化を記録した。プロスタグランジン類の作用を取り除くために、インドメタシン(indomethacin;1.4×10-6M)を含むクレブス(Krebs)溶液でマグヌス管を満たした。マグヌス管内にヒスタミン(10μg /ml)を添加して気管を収縮させ、その際の最大張力を測定して、その値を各々の気管標本の標準張力とした。次いで、抗ヒスタミン剤であるピリラミン(pyrilamin;7×10-6M)をマグヌス管内に加えてヒスタミンの作用を除去した後、化合物(1−1)(20μM )或いは化合物(1−2)(10μM 又は20μM )を添加し、更に抗原(OVA)(10μg /ml)を加えて、OVAにより惹起される気管の収縮を張力により経時的に測定した。OVAが惹起する気管の収縮に対する化合物(1−1)及び化合物(1−2)の阻害率を、標準張力との比較により、最大収縮時及びOVA添加後60分経過時の2点について求めた。結果を表2に示す。

0057

0058

表2に示す結果より明らかなように、本発明化合物は顕著な気管収縮阻害作用を有することがわかる。なお、本実験系によれば、化合物(1−1)、化合物(1−2)とも、WO91/07396号公報記載のベンゾフラン誘導体と比較して、より強く気管の収縮を抑制することが認められた。

0059

実験例3(マウスにおける単回投与毒性試験
被験動物は、5週令の雄性ICRマウス(日本チャールズリバーから購入)を用いた。化合物(1−1)及び(1−2)を66.7%ポリエチレングリコールにより4mg/mlに調製し、40mg/kgを5匹に、60mg/kgを1匹に、尾静脈より静脈単回投与した。投与後、一般状態死亡状況の観察及び体重の測定を行い、死亡動物は直ちに、生残動物は投与後13日後に屠殺してから剖検した。

0060

化合物(1−1)においては、60mg/kg投与例では投与1分後に死亡した。40mg/kg投与例では、投与後13日後まで全例が生存した。以上から、化合物(1−1)のLD50値は60mg/kg弱であると推定された。体重推移については、投与後13日間を通して正常な体重増加を示した。剖検については、死亡例、生存例とも明らかな変化は認められなかった。

0061

化合物(1−2)においては、60mg/kg投与例では投与6分後に死亡した。40mg/kg投与例では、2例がそれぞれ投与1日後及び2日後に死亡した。以上から、化合物(1−2)のLD50値は40mg/kg強であると推定される。体重推移については、投与後7日後まで体重減少ないしは増加抑制を示した。7日後以降は体重の増加の程度は対照群よりも大幅で、13日後には対照群と差がなくなった。剖検については、死亡例については60mg/kg投与群、40mg/kg投与群とも硬度鬱血による暗赤色化を示した。生存例では全例において全身臓器に変化は認められなかった。

発明の効果

0062

本発明のベンゾフラン誘導体は、顕著な5−リポキシゲナーゼ活性阻害作用を有し、かつ優れた抗アレルギー作用及び抗炎症作用を有し、気管支喘息などのアレルギー性疾患やリウマチ性疾患、乾癬その他の各種炎症などの治療・予防薬として有用である。

図面の簡単な説明

0063

図1本発明化合物(1−2)の1H−NMRスペクトルを示す図面である。

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