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目的

特定のフェネタノールアミン製造用中間体の提供。

構成

式(VIII)で示される化合物およびその酸付加塩

〔式中、mは2〜8の整数、nは1〜7の整数、但しm+nの総和は4〜12;Arは場合によってハロゲン原子、C1〜3アルキル基またはC1〜3アルコキシ基から選択される置換基1個または2個により、または式−O(CH2)pO−(式中、pは1または2である)のアルキレンジオキシ基により置換されたフェニル基、R1およびR2は各々水素原子またはC1〜3アルキル基、但しR1およびR2内の炭素数の総和は4以下であり、Y1は水素原子または接触水素化によって水素原子に変換しうる基を表わす〕。

概要

背景

概要

特定のフェネタノールアミン製造用中間体の提供。

式(VIII)で示される化合物およびその酸付加塩

〔式中、mは2〜8の整数、nは1〜7の整数、但しm+nの総和は4〜12;Arは場合によってハロゲン原子、C1〜3アルキル基またはC1〜3アルコキシ基から選択される置換基1個または2個により、または式−O(CH2)pO−(式中、pは1または2である)のアルキレンジオキシ基により置換されたフェニル基、R1およびR2は各々水素原子またはC1〜3アルキル基、但しR1およびR2内の炭素数の総和は4以下であり、Y1は水素原子または接触水素化によって水素原子に変換しうる基を表わす〕。

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
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請求項1

式(VIII)で示される化合物およびその酸付加塩。ID=000004HE=025 WI=105 LX=0525 LY=0400〔式中、mは2〜8の整数であり、そしてnは1〜7の整数であり、但しm+nの総和は4〜12であり;Arはハロゲン原子、C1〜3アルキル基およびC1〜3アルコキシ基から選択される置換基1個または2個により、または式−O(CH2)pO−(式中、pは1または2である)のアルキレンジオキシ基により置換されるか非置換であることができるフェニル基を表わし;そしてR1およびR2は同一または異種であることができて各々水素原子またはC1〜3アルキル基を表わし、但しR1およびR2内の炭素数の総和は4以下であり、Y1は水素原子または接触水素化によって水素原子に変換しうる基を表わす〕。

請求項2

mが3でnが6であるか、mが4でnが3、4または5であるか、mが5でnが2、3、4または5であるか、あるいはmが6でnが2または3である、請求項1の化合物。

請求項3

m+nの合計が7、8、9または10である、請求項1の化合物。

請求項4

R1およびR2が、同一または異種であることができて各々水素原子またはメチル基を表わす、請求項1の化合物。

請求項5

Arが非置換フェニル基または塩素原子またはフッ素原子またはメトキシ基またはメチル基から選ばれる置換基1個で置換されたフェニル基を表わす、請求項1の化合物。

請求項6

Y1がアリールメチル基を表わす、請求項1の化合物。

請求項7

Y1がベンジル基ベンズヒドリル基またはα‐メチルベンジル基を表わす、請求項1の化合物。

C24H35NO4は、C 71.79;H 8.79; N 3.49%を必要とする。

0001

本発明は、中間体として、たとえば特願昭59−78275号および同63−43277号の化合物の調製の中間体として、有用なフェニルアルコキシ誘導体に関する。

0002

特願昭59−78275号および同63−43277号には、一般式(I)

0003

ID=000003HE=020 WI=100 LX=0550 LY=1600
〔式中、mは2〜8の整数であり、そしてnは1〜7の整数であり、但しm+nの総和は4〜12であり;Arはハロゲン原子、C1〜3アルキル基およびC1〜3アルコキシ基から選択される置換基1個または2個により、または式−O(CH2)pO−(式中、pは1または2である)のアルキレンジオキシ基により置換されるか非置換であることができるフェニル基であり;そしてR1およびR2は同一または異種であることができて各々水素原子またはC1〜3アルキル基を表わし、但しR1およびR2内の炭素数の総和は4以下である〕の化合物およびそれらの生理学上許容可能な塩および溶媒和物(例えば、水和物)、が開示され、特許請求されている。

0004

本発明は、たとえば特願昭59−78275号および同63−43277号に述べられた方法によって式(I)の化合物を製造する中間体として有用な化合物を提供するものである。本発明によれば、式(VIII)の化合物およびその酸付加塩が提供される。

0005

ID=000005HE=025 WI=105 LX=0525 LY=2300
〔式中、mは2〜8の整数であり、そしてnは1〜7の整数であり、但しm+nの総和は4〜12であり;Arはハロゲン原子、C1〜3アルキル基およびC1〜3アルコキシ基から選択される置換基1個または2個により、または式−O(CH2)pO−(式中、pは1〜または2である)のアルキレンジオキシ基により置換されるか非置換であることができるフェニル基を表わし;そしてR1およびR2は同一または異種であることができて各々水素原子またはC1〜3アルキル基を表わし、但しR1およびR2内の炭素数の総和は4以下であり、Y1は水素原子または接触水素化によって水素原子に変換しうる基を表わす〕。

0006

適当な水素原子に変換しうるY1基には、アリールメチル基たとえばベンジルベンズヒドリルまたはα‐メチルベンジルがある。

0007

ID=000006HE=025 WI=100 LX=0550 LY=0450
−(CH2)n−で示される基の合計炭素数が7〜13であるものである。

0008

一般式(I)において、−(CH2)m−鎖は、例えば−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−、−(CH2)6−または−(CH2)7−であることができ、そして−(CH2)n−鎖は、例えば−(CH2)2−、−(CH2)3−、−(CH2)4−、−(CH2)5−または−(CH2)6−であることができる。

0009

好ましくは、−(CH2)m−鎖および−(CH2)n−鎖内の炭素数の総和は、6〜12であり、そして例えば7、8、9または10であることができる。m+nの総和が7、8または9である化合物が、特に好ましい。

0010

一般式(I)の好ましい化合物は、mが3であり、そしてnが6であるもの、またはmが4であり、そしてnが3、4または5であるもの、またはmが5であり、そしてnが2、3、4または5であるもの、またはmが6であり、そしてnが2または3であるものである。

0011

R1およびR2の一方がプロピル基またはイソプロピル基であるならば、他方が水素原子またはメチル基である以外、R1およびR2は、例えば各々メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基であることができる。このように、例えば、R1は水素原子またはメチル基、エチル基またはプロピル基であることができる。R2は、例えば水素原子またはメチル基であることができる。

0012

R1およびR2は、好ましくは各々水素原子またはメチル基である。

0013

好ましい群の化合物は、R1およびR2が両方とも水素原子であるものである。別の好ましい群の化合物においては、R1は水素原子であり、そしてR2はC1〜3アルキル基、特にメチル基である。なお別の好ましい群の化合物においては、R1およびR2は、両方ともメチル基である。

0014

ID=000007HE=025 WI=098 LX=0560 LY=1650
−(CH2)4O(CH2)4−、−(CH2)5O(CH2)2−、−(CH2)5O(CH2)3−、−(CH2)5O(CH2)4−、
ID=000008 HE=015 WI=114 LX=0480 LY=2000
ID=000009 HE=015 WI=114 LX=0480 LY=2150

0015

ID=000010HE=025 WI=114 LX=0480 LY=2350
(式中、R1はメチルエチルまたはプロピルである)であることができる。

0016

Arによって表わされるフェニル基上に場合によって存在できる置換基の例は、臭素原子ヨウ素原子または特に塩素原子またはフッ素原子、またはメチル基、エチル基、メトキシ基またはエトキシ基である。一般に、Arは好ましくは非置換フェニル基である。別の好ましさによれば、Arは1個の置換基、特にフッ素原子または塩素原子またはメトキシ基またはメチル基によって置換されたフェニル基である。

0017

m、n、Ar、R1、R2およびY1が特にことわらない限り一般式(VIII)の場合に定義された通りである本発明に係る化合物は、以下に記載のように多数の方法によって生成できる。

0018

Y1が水素転化できる基であり、かつR1およびR2が両方とも水素原子である一般式(VIII)の化合物は、一般式(III)の化合物
ID=000011HE=015 WI=095 LX=0575 LY=0550
(式中、Lは脱離基(leaving group)(以下「リービング基」という)、例えばハロゲン原子、例えば塩素臭素またはヨウ素、またはヒドロカルビルスルホニルオキシ基、例えばメタンスルホニルオキシまたはp‐トルエンスルホニルオキシを表わす)をアミンY1NH2と反応させることによって生成できる。反応は、0℃と還流との間の温度において溶媒、例えばケトン、例えばブタノンまたはメチルイソブチルケトンエーテル、例えばテトラヒドロフランまたは置換アミド、例えばジメチルホルムアミドの不存在下または存在下において、場合によって塩基、例えば炭酸ナトリウムまたは有機アミン、例えばトリエチルアミンまたはN,N‐ジイソプロピルエチルアミンの存在下において実施できる。所望ならば、溶媒、例えばアルコール、例えばエタノール中で金属触媒、例えば白金の存在下における水素との後反応は、Y1が水素原子である式(VIII)の化合物を生成する。

0019

或いは、R1が水素原子である式(VIII)のアミンは、アミンY1NH2(式中、Y1は水素に転化できる基である)を式(IV)の化合物
R2OC(CH2)mO(CH2)nAr (IV)
還元アルキル化し、必要ならばその後前記のようにY1基を水素原子に転化することによって生成できる。

0020

反応は、溶媒、例えばアルコール、例えばエタノールの不存在下または存在下において金属触媒、例えば白金またはパラジウムを使用して水素により、またはアルコール、例えばエタノール中で複雑な金属水素化物、例えばナトリウムボロハイドライドまたはナトリウムシアノボハイドライドを使用することにより実施できる。

0021

R1およびR2が両方ともアルキル基である(VIII)の化合物を与える方法は、式(XXI)
ID=000012HE=025 WI=098 LX=0560 LY=1550
の酸を使用する。

0022

酸は、クルチウス反応によって、その塩化物およびアジドを経て、Y1が水素原子である式(VIII)のアミンに転化される。反応は、アジドのイソシアネートへの熱転位包含し、このイソシアネートは場合によって溶媒、例えばエタノール中で無機塩基、例えば水性水酸化ナトリウムで処理することによって加水分解される。

0023

一般式(III)の中間体化合物は、一般式(XI)
Ar(CH2)nOH (XI)
のアルコールを沸点までの温度において、場合によって溶媒、例えばテトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中で一般(XII)
LCH2(CH2)mL1 (XII)
(式中、L1はLの場合に前で定義された通りであり、そしてLおよびL1は同一または異種であることができる)のジ置換アルカンと反応させることによって生成できる。反応は、例えばナトリウム、水素化ナトリウムまたは強塩基、例えば水酸化ナトリウムおよび相転移触媒、例えばテトラブチルアンモニウムサルフェートを添加することにより一般式(XI)のアルコールの陰イオンを先ず発生することによって実施される。場合によって、溶媒、例えばジクロロメタンまたはテトラヒドロフランが、添加できる。反応は、常温または高温で実施できる。

0024

一般式(XI)および(XII)の化合物は、既知化合物であるか、既知化合物の生成用に使用された方法と類似の方法によって生成できる。

0025

一般式(IV)(式中、R2は水素原子を表わす)の中間体アルデヒドは、一般式(XIII)
Ar(CH2)nO(CH2)mCH2OH (XIII)
のアルコールを溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えばジクロロメタン中で酸化剤、例えばピリジニウムクロロクロメートで酸化することによって生成できる。式(XIII)のアルコールは、例えば酢酸ナトリウムと反応させた後、生成物を例えば水酸化ナトリウムで加水分解することによって、式(III)の化合物から生成できる。

0026

式(IV)(式中、R2はアルキル基を表わす)の中間体ケトンは、式(XIV)
(式中、Halはハロゲン原子を表わす)
Ar(CH2)nO(CH2)mHal (XIV)
ハロゲン化物グリニャール錯体を溶媒、例えばエーテル、例えばジエチルエーテルまたはテトラヒドロフラン中でアシルハライドR2COClまたは無水物(R2CO)2Oと反応させることによって生成できる。式(XIV)のハロゲン化物は、式(III)の化合物の生成の場合に既述のように式(XI)のアルコールを式L(CH2)mHalのジ置換アルカンでアルキル化することによって生成できる。L(CH2)mHal化合物は、既知化合物であるか、既知化合物の生成の場合に使用された方法と類似の方法によって生成できる。

0027

式(XXI)の酸は、式(XXII)
ID=000013HE=025 WI=073 LX=0235 LY=1000
の酸を低温、例えば0℃から室温において溶媒、例えばエーテル、例えばテトラヒドロフラン中で、そのジリチオ誘導体を経て式(XIV)のアルキル化剤でアルキル化することによって生成できる。

0028

式(XVII)の化合物は、既知化合物であるか、既知化合物の生成の場合に使用される方法に類似の方法によって得られる。

0029

以下の例は、本発明を説明する。

0030

温度は℃である。薄層クロマトグラフィー(T.l.c.)がSiO2上で実施され、そして「乾燥」は特にことわった場合以外硫酸マグネシウムを使用しての乾燥を意味する。

0031

以下の略称が使用される:DMF‐ジメチルホルムアミド;THF‐テトラヒドロフラン;EA‐酢酸エチルER‐ジエチルエーテル;CX‐シクロヘキサン;HX‐ヘキサン;BR‐ブラインフラッシュカラムクロマトグラフィーFCS〕‐シリカ上〔FCTS〕‐トリエチルアミン失活シリカ上;T.l.c.EN‐トリエチルアミン失活SiO2上でのt.l.c.。

0032

クロマトグラフィーおよびt.l.c.用に使用された溶離剤は次の通りである:〔A〕‐CX‐ER(19:1);〔B〕‐CX‐ER(9:1);〔C〕‐ER‐CX‐トルエチルアミン(60:40:1);〔D〕‐CX‐ER(1:4);〔E〕‐CX‐EA(19:1);〔F〕‐CX‐ER(4:1);〔G〕‐ER;〔H〕‐EA;〔I〕‐EA‐メタノール‐トリエチルアミン(9:1:0.1);〔J〕‐CX‐ER(7:3);〔K〕‐CX‐EA(9:1);〔L〕‐CX‐ER(3:1);〔M〕‐EA‐CH3OH−NH3(9:1:0.1);〔N〕‐EA‐CH3OH(9:1);(O〕‐CX‐ER(1:1)。

0033

中間体1
中間体1は、α1 ‐(アミノメチル)‐4‐ヒドロキシ‐1,3‐ベンゼンジメタノールである。

0034

中間体2
〔2‐〔(6‐ブロモヘキシルオキシ〕エチル〕ベンゼン
59%w/v NaOH溶液(100ml)中のフェネチルアルコール(20g)、1,6‐ジブロモヘキサン(195g)および重硫酸テトラブチルアンモニウム(3.0g)の混合物を、65〜70℃で4時間加熱した。冷却した反応混合物を、H2 O(400ml)に注加し、そしてCX(2×300ml)で抽出した。乾燥した抽出物真空下で蒸発すると黄色の液体が得られ、この黄色の液体を減圧下で蒸留によって精製すると、沸点110°/0.1mmの無色の液体(26g)として標記化合物が得られた。T.l.c.(EA)Rf 0.62。

0035

中間体3
〔4‐〔(6‐ブロモヘキシル)オキシ〕ブチル〕ベンゼン
NaH(油中46%分散液;6.5g)が、窒素下でTHF(200ml)中の4‐フェニル‐1‐ブタノール(15.0g)および1,6‐ジブロモヘキサン(48.8g)の溶液に少しずつ添加された。得られた懸濁液は、27時間還流され、そしてH2 O(80ml)で処理された。混合物は、ER(2×200ml)で抽出され、そして乾燥抽出物は、蒸発されてオレンジ色の油を残した。油は、シリカ(800ml)のカラム〔A〕上で精製されて黄色の油を与え、この黄色の油は蒸留時に沸点90〜95°/0.1mmHgの無色の油(15.0g)として標記化合物を与えた。

0036

中間体4
中間体4は、α1 ‐〔〔ビスフェニルメチルアミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノールである。

0037

中間体5
3‐〔〔(6‐ブロモヘキシル)オキシ〕プロピル〕ベンゼン
3‐フェニルプロパノール(3.00g)および1,6‐ジブロモヘキサン(16.10g、10.2ml)が、室温で硫酸水素テトラn‐ブチルアンモニウム(0.5g)および12.5M水性NaOH(16ml)と一緒に30時間迅速に攪拌された。混合物は、H2 O(80ml)で希釈され、ER(3×100ml)で抽出され、そして一緒にされた有機抽出物は、順次H2 O(80ml)、BR(80ml)で洗浄された。乾燥抽出物は蒸発され、そして残留油は〔FCS〕によって精製され、CXで溶離した後(1カラム)EA‐CX(1:20)で溶離して無色の油として標記化合物(5.35g)を与えた。

0038

分析実測値C 60.25;H 7.8;Br 26.45
C15H23BrOは、C 60.2;H 7.75;Br 26.7%を必要とする。

0039

中間体6
1‐〔4‐〔(6‐ブロモヘキシル)オキシ〕ブチル〕‐2‐メトキシベンゼン
NaH(油中46%分散液;1.36g)が、THF(50ml)中の2‐メトキシベンゼンブタノール(5.0g)および1,6‐ジブロモヘキサン(13.8g)の溶液に少しずつ添加された。懸濁液は、20時間還流され、そしてH2O(20ml)で慎重に処理された。得られた乳濁液は、ER(2×50ml)で抽出され、そして乾燥抽出物は、蒸発されて黄色の油を残した。油は、シリカ〔メルク(Merck )9385、600ml〕のカラム〔A〕上で精製されて無色の油(5.6g)として標記化合物を与えた。T.l.c.〔B〕Rf 0.2。

0040

中間体7
ベンゼンヘキサノール
THF(75ml)中の(3‐ブロモプロピル)ベンゼン(20g)が、穏やかな還流を維持する速度でマグネシウム(2.43g)に一滴ずつ添加された。混合物は、室温で2時間攪拌され、そしてオキセタン(10g)が、一滴ずつ添加された。得られた懸濁液は、室温で2時間攪拌され、還流において16時間攪拌され、そして飽和水性NH4 Cl(100ml)に注加された。混合物は、ER(3×75ml)で抽出され、そして乾燥抽出物は、蒸発されて黄色の油を残した。油を蒸留し、沸点100〜105°/0.4mmHgの無色の液体(6.05g)として標記化合物を得た。T.l.c.〔O〕Rf 0.3。

0041

中間体8
2‐〔(4‐クロロブチル)オキシ〕テトラヒドロピラン
ジヒドロピラン(15.5g)が、室温において4‐クロロブタノール(20g)と塩酸(18M、1滴)との混合物に一滴ずつ添加された。混合物は、30分間攪拌され、そしてH2 O(100ml)、水性NaHCO3 (1M、50ml)、BR(50ml)で洗浄された。乾燥液体は、減圧下で加熱されて無色の液体(31.9g)として標記化合物を残した。T.l.c.〔L〕Rf 0.5。

0042

中間体9
2‐〔〔4‐〔(6‐フェニルヘキシル)オキシ〕ブチル〕オキシ〕テトラヒドロピラン
NaH(3.85g)が、中間体25(5.5g)、中間体8(30g)、ヨウ化カリウム(1g)およびTHF(50ml)の混合物に少しずつ添加された。混合物は、28時間還流され、そしてH2 O(100ml)で慎重に処理された。得られた乳濁液は、ER(3×100ml)で抽出され、そして乾燥抽出物は、蒸発されて黄色の油を残した。過剰の中間体8が、80°/0.4mmHgで混合物から蒸留され、そして残留物は、シリカ(300ml)のカラム〔B〕上で精製されて無色の油(2.7g)として標記化合物を与えた。T.l.c.〔B〕Rf0.25。

0043

中間体10
4‐〔(6‐フェニルヘキシル)オキシ〕ブタン‐1‐オール
メタノール(20ml)および80%酢酸(10ml)中の中間体9(2.65g)の溶液が、室温において20時間攪拌された。溶液は、水性NaOH(2M)で塩基性化された。混合物は、2時間還流され、そしてメタノールは、蒸発された。得られた乳濁液は、ER(2×50ml)で抽出され、そして乾燥抽出物は、蒸発されて無色の油(2.0g)として標記化合物を残した。T.l.c.〔O〕Rf 0.3。

0044

中間体11
4‐〔(6‐フェニルヘキシル)オキシ〕ブタン‐1‐オールメタンスルホネート
メタンスルホニルクロリド(0.4g)が、CH2 Cl2 (5ml)中の中間体10(0.8g)およびトリエチルアミン(0.5g)の溶液に0℃で一滴ずつ添加された。混合物は、室温で25分間攪拌され、そして濾過された。濾液は、飽和水性NaHCO3 (20ml)、BR(20ml)で洗浄された。乾燥された(Na2 SO4 )有機相は、蒸発されて黄色の油(1.0g)として標記化合物を残した。

0045

中間体12
2‐〔2‐〔(6‐ブロモヘキシル)オキシ〕エチル〕‐1,3‐ジメチルベンゼン
NaH(油中46%分散液;4.2g)が、窒素下でTHF(50ml)中の2,6‐ジメチルベンゼンエタノール(6.0g)および1,6‐ジブロモヘキサン(19.52g)の溶液に少しずつ添加された。混合物は、18時間還流され、そしてH2 O(20ml)で慎重に処理された。得られた乳濁液は、ER(3×100ml)で抽出され、そして乾燥抽出物は、蒸発されて黄色の油を残した。過剰の1,6‐ジブロモヘキサンが、減圧下で除去され、そして残留物は、シリカ(300ml)のカラム〔B〕上で精製されて沸点110〜115°/0.4mmHgの無色の油(6.6g)として標記化合物を与えた。

0046

以下の中間体は、中間体5と同様の方法で調製された。

0047

中間体13
1,6‐ジブロモヘキサン(8g)および4‐(4‐メトキシフェニル)ブタノール(2g)から沸点180〜190°/0.5torrの4‐〔〔(6‐ブロモヘキシル)オキシ〕ブチル〕‐1‐メトキシベンゼン(3.3g)。

0048

中間体14
1,5‐ジブロモペンタン(8.5g)およびベンゼンペンタノール(2g)から沸点185〜195°/0.3torrの5‐〔〔(5‐ブロモペンチル)オキシ〕ペンチル〕ベンゼン(3.2g)。

0049

中間体15
1,6‐ジブロモヘキサン(8.65g)および4‐クロロベンゼンエタノール(3.0g)から沸点169°/0.8torrの1‐〔2‐〔(6‐ブロモヘキシル)オキシ〕エチル‐4‐クロロベンゼン(4.0g)。

0050

中間体16
1,6‐ジブロモヘキサン(8.82g)および中間体24(2.0g)から沸点170°/0.7torrの1‐〔3‐〔(6‐ブロモヘキシル)オキシ〕プロピル〕‐4‐フルオロベンゼン(2.22g)。

0051

中間体17
1,8‐ジブロモオクタン(13.4g)およびベンゼンエタノール(20g)からT.l.c.〔B〕Rf 0.3の〔2‐〔(8‐ブロモオクチル)オキシ〕エチル〕ベンゼン(4.3g)。

0052

中間体18
1,6‐ジブロモヘキサン(9.0g)およびベンゼンペンタノール(2.0g)からT.l.c.〔B〕Rf 0.3の〔5‐〔6‐(ブロモヘキシル)オキシ〕ペンチル〕ベンゼン(2.7g)。

0053

中間体19
1,6‐ジブロモヘキサン(9.8g)および4‐エチルベンゼンエタノール(2.0g)からT.l.c.〔B〕Rf 0.25の1‐〔2‐〔(6‐ブロモヘキシル)オキシ〕エチル〕‐4‐エチルベンゼン(2.6g)。

0054

中間体20
1,7‐ジブロモヘプタン(3.83g)および3‐フェニルプロパノール(1.08ml)から〔3‐〔(7‐ブロモヘプチル)オキシ〕プロピル〕ベンゼン(2.05g)。

0055

分析:実測値C 62.6;H 8.4
C16H25BrOは、C 61.35;H 8.05%を必要とする。

0056

中間体21
1,6‐ジブロモヘキサン(9.5g)および中間体26(2.5g)からT.l.c.(CX‐EA4:1)Rf0.43の5‐〔4‐〔(6‐ブロモヘキシル)オキシ〕ブチル〕‐1,3‐ベンゾジオキソラン(3.2g)。

0057

中間体22
1,6‐ジブロモヘキサン(11.71g)および3‐クロロベンゼンエタノール(2.5g)からT.l.c.(ER‐HX 1:79)Rf0.16の1‐〔2‐〔(6‐ブロモヘキシル)オキシ〕エチル〕‐3‐クロロベンゼン(4.12g)。

0058

中間体23
1,6‐ジブロモヘキサン(14.28g)および3‐(2‐フルオロフェニル)‐1‐プロパノール(3.0g)からT.l.c.(ER‐CX 1:79)Rf 0.22の1‐〔3‐〔(6‐ブロモヘキシル)オキシ〕プロピル〕‐2‐フルオロベンゼン(4.71g)。

0059

中間体24
4‐フルオロベンゼンプロパノール
グリニヤール試薬は、THF(40ml)中の4‐ブロモ‐1‐フルオロベンゼン(8.0g)、マグネシウム削り屑(1.10g)およびヨウ素(1つの小さい結晶)から調製された。THF(10ml)中のオキセタン(2.3g)が、室温で添加され、そして反応混合物は、還流において一夜加熱された。冷却溶液は、水性飽和NH4 Cl(100ml)に注加され、ER(2×150ml)で抽出され、そして一緒にされた乾燥(Na2 SO4 )抽出物は、蒸発された。残留油は、ER‐CX(1:5→1:3)で溶離するシリカゲル(メルク9285、幅5.0cmのカラム)上でのフラッシュクロマトグラフィーによって精製された。得られた油は、更に蒸留によって精製されて沸点150°/0.8torrの無色の油として標記化合物(3.15g)を与えた。

0060

中間体25
(E/Z)‐4‐〔1,3‐ベンゾジオキソール‐5‐イル〕‐3‐ブテノール(E:Z=3:2)
HX(1.6M、6.5ml)中のn‐ブチルリチウムの溶液が、窒素下、0°で、乾燥THF(25ml)中の〔3‐(1‐メトキシ‐1‐メチルエトキシ)プロピル〕‐トリフェニルホスホニウムブロミド(4.8g)の攪拌懸濁液に5分間にわたって添加された。混合物は、0°で45分間攪拌され、乾燥THF(5ml)中のピペロナール(1.2g)の溶液で処理され、そして0°〜23°で1時間にわたって攪拌された。ER(70ml)が添加され、混合物はシリカを通して濾過され、そして濾液は、真空下で蒸発されて黄色の油を与え、この黄色の油は、THF‐H2 O‐2M塩酸25:5:1の混合物(31ml)に溶解され、そして0.5時間23°に保持された。混合物は、8%NaHCO3 (30ml)で希釈され、ER(2×50ml)で抽出され、そして抽出物は、BR(50ml)で洗浄され、乾燥され、そして真空下で蒸発されて黄色の油(1.05g)(E:Z比3:2)として標記アルコールを与えた。T.l.c.〔O〕Rf 0.22。

0061

中間体26
1,3‐ベンゾジオキソール‐5‐ブタノール
無水エタノール(50ml)中の中間体25(3.5g)の溶液が、室温および大気圧においてカーボン上の10%パラジウム触媒(200mg)上で水素添加された。水素吸収(392ml)は、45分後止み、溶液は、濾過され、そして濾液は真空下で蒸発されて無色の油(3.5g)として標記アルコールを与えた。T.l.c.(EA‐CX3:2)Rf 0.49。

0062

以下の中間体は、中間体5と同様の方法で調製された。

0063

中間体27
1,4‐ジブロモブタン(8.6g)およびベンゼンブタノール(2g)からT.l.c.〔K〕Rf 0.68の〔4‐(4‐ブロモブトキシ)ブチル〕ベンゼン(2.44g)。

0064

中間体28
1,4‐ブロモブタン(7.89g)およびベンゼンペンタノール(2g)からT.l.c.〔K〕Rf 0.58の〔5‐(4‐ブロモブトキシ)ペンチル〕ベンゼン(2.46g)。

0065

中間体29
1,7‐ジブロモヘプタン(10.5g)およびベンゼンエタノール(50g)からT.l.c.(CX‐ER40:1)Rf 0.29の〔2‐〔(7‐ブロモヘプチル)オキシ〕エチル〕ベンゼン(6.2g)。

0066

中間体30
1,5‐ジブロモペンタン(7.8g)および4‐エチルベンゼンエタノール(1.7g)からT.l.c.〔K〕Rf 0.48の1‐〔2‐〔(5‐ブロモペンチル)オキシ〕エチル〕‐4‐エチルベンゼン(2.19g)。

0067

中間体31
1,6‐ジブロモヘキサン(24.2g)および4‐メチルベンゼンエタノール(4.5g)からT.l.c.〔K〕Rf0.56の1‐〔2‐〔(6‐ブロモヘキシル)オキシ〕エチル〕‐4‐メチルベンゼン(8.51g)。

0068

中間体32
1,4‐ジブロモブタン(10.6g)およびベンゼンエタノール(2g)からT.l.c.〔K〕Rf0.41の〔2‐(4‐ブロモブトキシ)エチル〕ベンゼン(2.85g)。

0069

中間体33
1,5‐ジブロモペンタン(11.3g)およびベンゼンエタノール(2g)からT.l.c.〔K〕Rf0.46の〔2‐〔(5‐ブロモペンチル)オキシ〕エチル〕ベンゼン(3.8g)。

0070

中間体34
1,5‐ジブロモペンタン(10.2g)およびベンゼンプロパノール(2g)からT.l.c.〔K〕Rf0.44の〔3‐〔(5‐ブロモペンチル)オキシ〕プロピル〕ベンゼン(2.8g)。

0071

中間体35
〔4‐〔(5‐ブロモペンチル)オキシ〕ブチル〕ベンゼン
4‐フェニルブタノール(5.80g)が、1,5‐ジブロモペンタン(52ml)および5NNaOH溶液(50ml)中で攪拌され、そして重硫酸テトラブチルアンモニウム(0.87g)が添加され、そして反応混合物は、室温で72時間攪拌された(42時間後、NaOH層は、新鮮な溶液によって取り替えられた)。2層は分離され、そして水相は、ER(3×50ml)で抽出された。一緒にされた有機相は、乾燥され(Na2SO4)、そして蒸発されて透明液体を与えた。過剰の1,5‐ジブロモペンタンは、60°、1.00Hgでの蒸留によって除去された。残留物は、標記化合物が得られるまでCXを溶離剤として使用してシリカ(70〜230メッシュ、30g)のカラム上で、ERを徐々に増量しながらクロマトグラフに付した。それは、蒸発時に、無色の油(3.26g)を与えた。T.l.c.(CX−ER(99:1))Rf0.15。

0072

中間体36
1‐〔2‐〔(6‐ブロモヘキシル)オキシ〕エチル〕‐4‐メトキシベンゼン
4‐メトキシベンゼンエタノール(5.0g)および1,6‐ジブロモヘキサン(23.7g)が、室温において重硫酸テトラ‐n‐ブチルアンモニウム(0.94g)および12.5M水性NaOH(30ml)と一緒に16時間迅速に攪拌された。混合物は、H2O(125ml)で希釈され、ER(3×150ml)で抽出され、そして一緒にされた有機抽出物は、順次H2O(125ml)、BR(125ml)で洗浄され、乾燥され、そして蒸発されて油(24.6g)を与えた。油は、ER−CXで溶離する(0:100→4:96)〔FCS〕によって精製されて無色の油(8.30g)として標記化合物を与えた。T.l.c.(CX−ER(40:1))Rf0.33。

0073

中間体37
7‐〔2‐(フェニルエトキシ)〕‐2‐ヘプタノン
ER(15ml)中の中間体33(2.0g)の溶液が、マグネシウム(0.18g)に一滴ずつ添加された。混合物は、1時間還流され、冷却され、そして−78°で40分間でER(10ml)中の無水酢酸(1.4g)に添加された。懸濁液は、−78°で2時間攪拌され、−10°に加温され、そして飽和水性NH4Cl(20ml)で処理された。混合物は、ER(2×25ml)で抽出され、そして抽出物は、5%NaOH(20ml)、BR(20ml)で洗浄された。乾燥抽出物は、蒸発され、そして残留物は、シリカ(100ml)のカラム〔L〕上で精製されて無色の油(0.70g)して標記化合物を与えた。T.l.c.〔L〕Rf0.25。

0074

中間体38
中間体35(3.0g)および無水酢酸(2g)から7‐〔4‐(フェニルブトキシ)〕‐2‐ヘプタノン(1.15g)。T.l.c.〔L〕Rf0.25。

0075

中間体39
中間体45(3.5g)および無水酢酸(2.6g)から6‐(3‐フェニルプロポキシ)‐2‐ヘキサノン(1.3g)。T.l.c.〔L〕Rf0.25。

0076

中間体40
中間体27(3.0g)および無水酢酸(2.3g)から6‐(4‐フェニルブトキシ)‐2‐ヘキサノン(1.3g)。T.l.c.〔L〕Rf0.35。

0077

中間体41
中間体33(7.0g)および無水プロピオン酸(6.53g)から8‐(2‐フェニルエトキシ)‐3‐オクタノン(4.35g)。T.l.c.(CX−ER7:1)Rf0.22。

0078

中間体42
中間体33(5.0g)および無水酪酸(6.75g)から9‐(2‐フェニルエトキシ)‐4‐ノナノン(2.25g)。T.l.c.〔B〕Rf0.2。

0079

中間体43
中間体46(6.0g)および無水酢酸(4.2g)から沸点172°/0.7Torrの7‐〔2‐(4‐フルオロフェニル)エトキシ〕‐2‐ヘプタノン(1.88g)。

0080

中間体44
中間体47(5.5g)および無水酢酸(3.66g)から7‐〔3‐(4‐メトキシフェニル)プロポキシ〕‐2‐ヘプタノン(2.17g)。T.l.c.〔F〕Rf0.18。

0081

中間体45
〔〔3‐(4‐ブロモブトキシ)〕プロピル〕ベンゼン
3‐フェニルプロパノール(2g)、重硫酸テトラブチルアンモニウム(0.5g)、1,4‐ジブロモブタン(9.5g)および50%NaOH(11ml)の混合物が、室温で22時間攪拌され、H2O(250ml)で希釈され、そしてER(250ml)で抽出された。有機相は、順次H2O(250ml)、BR(250ml)で洗浄され、乾燥され、そして減圧下で蒸発されて無色の油を与えた。CXで溶離した後〔K〕で溶離する〔FCS〕〔120g〕によって精製した結果、無色の油(2.72g)として標記化合物を得た。T.l.c.〔CX−EA1:9〕Rf0.51。

0082

中間体46
1‐〔2‐〔(5‐ブロモペンチル)オキシ〕エチル〕‐4‐フルオロベンゼン
4‐フルオロベンゼンエタノール(10.0g)、1,5‐ジブロモペンタン(29ml)、硫酸水素テトラ‐n‐ブチルアンモニウム(3.2g、9ミリモル)、および水性12.5MNaOH(109ml)が、室温で一夜強烈に攪拌された。混合物は、H2O(400ml)で希釈され、ER(3×200ml)で抽出され、そして一緒にされた有機抽出物は、蒸発された。残留油は、CX−ER(100:0→100:6)で溶離する〔FCS〕によって精製されて無色の油(14.37g)として標記化合物を与えた。T.l.c.(ER−CX19:1)Rf0.22。

0083

中間体47
1‐〔3‐〔(5‐ブロモペンチル)オキシ〕プロピル〕‐4‐メトキシベンゼン
4‐メトキシベンゼンプロパノール(7.5g)および1,5‐ジブロモペンタン(30.5g)が、室温において重硫酸テトラ‐n‐ブチルアンモニウム(1.02g)および12.5M水性NaOH(36ml)と一緒に16時間迅速に攪拌された。混合物は、H2O(170ml)で希釈され、ER(3×200ml)で抽出され、そして一緒にされた有機抽出物は、順次H2O(170ml)、BR(170ml)で洗浄され、乾燥され、そして蒸発されて油(34.8g)を与えた。油は、ER−CX(0:100→4:96)で溶離する〔FCS〕によって精製されて無色の油(8.83g)として標記化合物を与えた。T.l.c.(CX−ER79:1)Rf0.1。

0084

中間体48
1,1‐ジメチル‐5‐(3‐フェニルプロポキシ)‐2‐ペンチンアミン
1,1‐ジメチルプロパルギルアミン(8.5g)が、液体アンモニア(100ml)中のリトアミド〔リチウム(1.7g)から〕の懸濁液に−33°で一滴ずつ添加された。混合物は、90分間攪拌され、そしてER(30ml)中の〔3‐(2‐ブロモエトキシ)プロピル〕ベンゼン(21.5g)の溶液が一滴ずつ添加された。懸濁液は、4時間攪拌され、そしてアンモニアは、一夜蒸発させられた。残留物は、H2O(100ml)で処理され、そしてER(3×100ml)で抽出された。乾燥抽出物は蒸発され、そして残留物は蒸留されて沸点160〜165°/0.2mmHgの無色の油(3.0g)として標記化合物を与えた。T.l.c.(ER)Rf0.3。

0085

中間体49
α1‐〔〔〔1,1‐ジメチル‐5‐(3‐フェニルプロポキシ)‐2,E‐ペンテニル〕アミノ〕メチル〕‐4‐ヒドロキシ‐1,3‐ベンゼンジメタノール
EA(50ml)中の5‐(ブロモアセチル)‐2‐ヒドロキシ安息香酸メチル(3.3g)、中間体48(2.9g)およびN,N‐ジイソプロピルエチルアミン(1.55g)の溶液が、3時間還流され、濾過され、そして蒸発された。残留物は、ER(50ml)に溶解され、濾過され、そして窒素下、0°で、ER(100ml)中のLiAlH4(2g)の懸濁液に一滴ずつ添加された。混合物は、0°で1時間、室温で1時間攪拌され、そしてH2O(10ml)で慎重に処理された。混合物は、塩酸(2M)でpH1に酸性化され、そして固体KHCO3でpH8に塩基性化された。ER層は、デカンテーションされ、そして水性スラリーは、CHCl3(3×500ml)で抽出された。乾燥抽出物は、蒸発されてオレンジ色の油を残した。油は、EA‐メタノール‐トリエチルアミン(93:7:1)で溶離されるシリカ(300ml)のカラム上で精製されて、融点108〜109°の白色の固体(0.88g)として標記化合物を与えた。T.l.c.〔M〕Rf0.25。

0086

中間体50
1,1‐ジメチル‐7‐(2‐フェニルエトキシ)ヘプタン酸
HX(1.6M;172ml)中のn‐ブチルリチウムが、−78°で窒素下でTHF(40ml)中のジイソプロピルアミン(27.5g)に一滴ずつ添加された。混合物は、0°に加温され、45分間攪拌され、そしてイソ酪酸(12.0g)が、一滴ずつ添加された。得られた懸濁液は、室温で4時間攪拌され、そして中間体33(25.0g)が、一滴ずつ添加された。混合物は、室温で16時間攪拌され、塩酸(2M;350ml)でゆっくり処理され、そしてER(2×250ml)で抽出された。乾燥抽出物は、蒸発され、そして残留物は、シリカ(メルク9385;300ml)のカラム〔B〕上で精製されて無色の油(17.0g)として標記化合物を与えた。T.l.c.〔L〕Rf0.35。

0087

中間体51
1,1‐ジメチル‐6‐(2‐フェニルエトキシ)ヘキシルカルバミド酸のフェニルメチルエステル
アセトン(10ml)中のクロロギ酸エチル(3.26g)が、アセトン(100ml)およびH2O(10ml)中の中間体50(8.0g)およびトリエチルアミン(3.03g)の溶液に0°で添加された。混合物は、0°で40分間攪拌され、そしてH2O(25ml)中のナトリウムアジド(2.25g)が、一滴ずつ添加された。得られた懸濁液は、室温で30分間攪拌され、H2O(200ml)で希釈され、そしてトルエン(2×200ml)で抽出された。乾燥された(Na2SO4)抽出物は、半分の容量に蒸発され、70〜80°で2時間加熱され、そしてトルエンが、減圧下で除去された。ベンジルアルコール(20ml)中の生成イソシアネートは、80〜83°で60時間加熱され、そしてベンジルアルコールは、減圧下(1Torr)で除去された。残留物は、CX−ER(17:3)で溶離されるシリカ(メルク9385;300ml)のカラム中で精製されて、無色の油(7.45g)として標記化合物を与えた。T.l.c.〔L〕Rf0.25。

0088

中間体52
1,1‐ジメチル‐6‐(2‐フェニルエトキシ)ヘキサンアミン
エタノール(100ml)中の中間体51(6.8g)の溶液が、木炭上の10%パラジウム(0.5g)上で40分間水素添加され、濾過され、そして蒸発されて無色の油(4.3g)として標記化合物を与えた。

0089

中間体53
5‐〔2‐(ジメチルアミノ)‐1‐ヒドロキシエチル〕‐2‐(フェニルメトキシ安息香酸メチル
ジメチルアミン(エタノール中33%、156ml)が、無水エタノール(1リットル)およびTHF(1リットル)中の5‐(ブロモアセチル)‐2‐(フェニルメトキシ)安息香酸メチル(105.8g)の攪拌懸濁液に添加された。得られた溶液は、室温で2時間攪拌され、NaBH4(25g)で処理され、そして室温で一夜攪拌された。溶媒が真空下で除去され、そしてH2O(500ml)が、残留物に添加された。混合物は、EA(2×500ml)で抽出され、一緒にされた抽出物は、H2O、BRで洗浄され、乾燥され(Na2SO4)、そして真空下で濃縮された。生成物は、EA‐メタノール‐トリエチルアミン(80:20:1)で溶離される〔FCS〕によって2回精製されて、融点79〜81°の淡黄褐色の固体(59.8g)として標記化合物を与えた。

0090

中間体54
(R)‐メチル5‐〔2‐(ジメチルアミノ)‐1‐ヒドロキシエチル〕‐2‐(フェニルメトキシ)ベンゾエート〔S‐(R☆,R☆)‐2,3‐ビス〔(4‐メチルベンゾイル)オキシ〕ブタンジオエート(1:1)(塩)
熱メタノール(250ml)中の中間体53(50g)が、熱メタノール(250ml)中の(−)‐ジ‐p‐トルオイル酒石酸一水和物(60g)と混合された。得られた沈殿は、濾過によって捕集され、そしてメタノール(25ml/g)から3回再結晶されて白色の針状晶(16.4g)として標記化合物を与えた。融点169〜170°、〔α〕18.2°D−103.3°(CH3OH中C0.51)。

0091

中間体55
(R)‐5‐〔2‐(ジメチルアミノ)‐1‐ヒドロキシエチル〕‐2‐(フェニルメトキシ)安息香酸メチル
中間体54(16.4g)は、EA(175ml)とH2O(175ml)中の6N水酸化アンモニウム(8.4ml)との間で分配された。有機層は、8%NaHCO3(2×100ml)、BRで洗浄され、乾燥され(Na2SO4)、そして真空下で濃縮されて粘稠油(7.9g)として標記化合物を与えた。T.l.c.(EA‐メタノール‐トリエチルアミン80:20:1)Rf=0.23。

0092

中間体56
(R)‐β‐ヒドロキシ‐3‐(メトキシカルボニル)‐N,N,N‐トリメチル‐4‐(フェニルメトキシ)ベンゼンエタンアミニウムヨウ化物
アセトン(55ml)中の中間体55(7.85g)およびヨウ化メチル(17.5ml)が、還流において窒素下で3時間攪拌された。アセトンが、真空下で除去され、そしてCHCl3(100ml)が、残留物に添加された。得られた沈殿は、濾過によって捕集され、そして真空下で乾燥された(12.2g)。メタノールからの再結晶は、融点85〜120°、〔α〕20.2D−30.2°(DMSO中C0.7)の黄白色の固体(4.5g)して標記化合物を与えた。

0093

中間体57
(R)‐5‐オキシラニル‐2‐(フェニルメトキシ)安息香酸メチル
乾燥アセトニトリル(200ml)中の中間体56の加温懸濁液が、テトラメチルアンモニウムフルオリド‐ビ‐メタノール溶媒和物(5.5g)で処理され、そして留出物を連続的に除去しながら還流で2.5時間攪拌された。冷却反応混合物は、濾過され、そして濾液は、真空下で半固体に濃縮された。乾燥ER(100ml)が添加され、そして混合物は再濾過された。濾液は、油に濃縮され、この油は、CX‐EA‐トリエチルアミン80:20:1で溶離する〔FCS〕によって精製されて無色の油(1.98g)として標記化合物を与えた。〔α〕23.3°D+19.9°(ベンゼン中C0.86)、T.l.c.(CX‐EA‐トリエチルアミン80:20:1)Rf=0.14。

0094

中間体58
(R)‐5〔1‐ヒドロキシ‐2〔(フェニルメチル)〔6‐(3‐フェニルプロポキシ)ヘキシル〕アミノ〕エチル〕‐2‐(フェニルメトキシ)安息香酸メチル
メタノール(50ml)中の中間体57(1.9g)および中間体22の遊離塩基(2.17g)が、還流において窒素下で6時間攪拌された。溶媒は真空下で除去され、そして残留油はCX‐EA‐トリエチルアミン75:25:1で溶離する〔FCS〕によって精製されて、淡黄色の油(2.1g)として標記化合物を与えた。〔α〕26°D−62.4°(CHCl3中C0.74)、T.l.c.(CX‐EA‐トリエチルアミン80:20:1)Rf=0.12。

0095

中間体59
(R)‐β‐ヒドロキシ‐3‐(メトキシカルボニル)‐N,N,N‐トリメチル‐4‐(フェニルメトキシ)ベンゼンエタンアミニウムヨウ化物
アセトン(55ml)中の中間体55(7.85g)およびヨウ化メチル(17.5ml)が、還流において窒素下で3時間攪拌された。アセトンが真空下で除去され、そしてCHCl3(100ml)が残留物に添加された。得られた沈殿は、濾過によって捕集され、そして真空下で乾燥された(12.2g)。メタノールから再結晶して、融点85〜120°、〔α〕20.2D−32.2°(DMSO中C0.7)の黄白色の固体(4.5g)として標記化合物を得た。

0096

中間体60
(R)‐5‐オキシラニル‐2‐(フェニルメトキシ)安息香酸メチル
乾燥アセトニトリル(200ml)中の中間体59の加温懸濁液が、テトラメチルアンモニウムフルオリド‐ビ‐メタノール溶媒和物(5.5g)で処理され、そして留出物を連続的に除去しながら還流において2.5時間攪拌された。冷却反応混合物は、濾過され、そして濾液は、真空下で半固体に濃縮された。乾燥ER(100ml)が添加され、そして混合物は再濾過された。濾液は、油に濃縮され、この油はCX‐EA‐トリエチルアミン80:20:1で溶離する〔FCS〕によって精製されて、無色の油(1.98g)として標記化合物を与えた。〔α〕23.3°D+19.9°(ベンゼン中C0.86)。T.l.c.(CX‐EA‐トリエチルアミン80:20:1)Rf=0.14。

0097

中間体61
(R)‐5‐〔1‐ヒドロキシ‐2‐〔(フェニルメチル)〔6‐(3‐フェニルプロポキシ)ヘキシル〕アミノ〕エチル〕‐2‐(フェニルメトキシ)安息香酸メチル
メタノール(50ml)中の中間体60(1.9g)および中間体63の遊離塩基(2.17g)が、還流において窒素下で6時間攪拌された。溶媒は真空下で除去され、そして残留油はCX‐EA‐トリエチルアミン75:25:1で溶離する〔FCS〕によって精製されて、淡黄色の油(2.1g)として標記化合物を与えた。〔α〕26°D−62.4°(CHCl3中C0.74)。T.l.c.(CX‐EA‐トリエチルアミン80:20:1)Rf=0.12。

0098

中間体62
(R)‐(−)‐4‐(フェニルメトキシ)‐α1‐〔〔(フェニルメチル)〔6‐(3‐フェニルプロポキシ)ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール
乾燥THF(40ml)中の中間体61(2.0g)が、室温において窒素下で乾燥THF(40ml)中のLiAlH4(300mg)の攪拌懸濁液に添加された。反応混合物は、油浴に入れられ、80°に予熱され、そして還流において5分間攪拌された。冷却混合物は、H2O(40ml)、ER(40ml)で慎重に処理された。相は分離され、そして水相はER(50ml)で再抽出された。一緒にされた有機相は、H2O、ERで洗浄され、乾燥され(Na2SO4)、そして真空下で濃縮された。溶離剤としてCX‐EA‐トリエチルアミン66:33:1を使用する〔FCS〕により、透明無色の油(1.70g)として標記化合物を得た。〔α〕21D−64.6°(CHCl3中C0.6)、T.l.c.(CX‐EA‐トリエチルアミン66:33:1)Rf=0.15。

0099

中間体63
臭化水素酸N‐〔6‐(3‐フェニルプロポキシ)ヘキシル〕ベンゼンメタンアミン
中間体5(317g)が、115〜125°の温度において攪拌下窒素下でベンジルアミン(1116ml)に添加された。過剰のベンジルアミンは、減圧下での蒸留によって除去された。残留物はメチルイソブチルケトン(1280ml)で処理され、温度は50°に調整され、そしてH2O(800ml)中の47%w/v臭化水素酸(115ml)が50〜55°で添加された。水相は除去され、そして有機溶液は、50°において水(3×800ml)で洗浄された。減圧下での蒸留によって溶媒を除去し、プロパン‐2‐オールから残留物を結晶化して、融点135〜136°の臭化水素酸塩(318g)を得た。

0100

例1
4‐ヒドロキシ‐α1‐〔〔〔6‐(2‐フェニルエトキシ)ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール水和物
中間体1(0.93g)、中間体2(1.6g)、ピリジン(1ml)およびDMF(25ml)の混合物が、室温で2週間放置された。得られた溶液は蒸発され、そして残留物はシリカ(メルク9385;250ml)のカラム〔I〕上で精製されて黄色の油を得た。油はERで摩砕されて、融点89〜91°のクリーム固体(0.20g)として標記化合物を与えた。T.l.c.〔M〕Rf0.1。

0101

例2
4‐ヒドロキシ‐α1‐〔〔〔6‐(4‐フェニルブトキシ)ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール
中間体1(8.9g)、ヨウ化カリウム(4.0g)、トリエチルアミン(5ml)およびDMF(250ml)の70°の溶液が、中間体3(7.5g)で少しずつ処理された。溶液は65〜70°で1時間加熱され、そしてDMFが減圧下で除去された。残留物はH2O(200ml)で処理され、そして得られた乳濁液はEA(3×300ml)で抽出された。一緒にされた抽出物は、H2O(2×50ml)、BR(50ml)で洗浄され、乾燥され、そして蒸発された。残留物をER/10%EA(200ml)で16時間摩砕すると懸濁液が得られ、この懸濁液から標記化合物が融点75.5〜76.5°の白色の固体(2.6g)として捕集された。T.l.c.〔M〕Rf0.2。

0102

例3
4‐ヒドロキシ‐α1‐〔〔〔6‐(4‐フェニルブトキシ)ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール安息香酸塩
EA(5ml)中の例2(2.3g)の化合物の40°の溶液が、EA(5ml)中の安息香酸(0.7g)の40°の溶液に添加された。溶液は0°に冷却され、そしてEAは得られた固体からデカンテーションされた。固体はER(3×5ml)で洗浄され、そしてEAから再結晶されて融点117〜117.5°の白色の固体として標記化合物を与えた。

0103

例4
4‐ヒドロキシ‐α1‐〔〔〔6‐(4‐フェニルブトキシ)ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール2‐ヒドロキシベンゾエート(塩)
加温イソプロパノール(10ml)中の2‐ヒドロキシ安息香酸(0.83g)の溶液が、イソプロパノール(10ml)中の例2の化合物(2.50g)に添加された。混合物は室温で一夜熟成され、次いで生成物は捕集され、イソプロパノール(3×5ml)で洗浄され、そして真空下で60°において乾燥されて融点134〜135°の無色の固体として標記塩を与えた。

0104

以下の塩(例5〜8)は、同様の方法で例2の化合物から調製された。

0105

例5
4‐ヒドロキシ‐α1‐〔〔〔6‐4‐(フェニルブトキシ)ヘキシル〕アミノ〕メチル‐1,3‐ベンゼンジメタノール4‐クロロベンゾエート(塩)
生成物は117〜119°で溶融し、部分的に再固化し、そして134°で再溶融した。

0106

例6
融点136.5〜138°の4‐ヒドロキシ‐α1‐〔〔〔6‐(4‐フェニルブトキシ)ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール4‐ヒドロキシベンゾエート(塩)
例7
融点137〜138°の4‐ヒドロキシ‐α1‐〔〔〔6‐(4‐フェニルブトキシ)ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール1‐ヒドロキシ‐2‐ナフタレンカルボキシレート(塩)
例8
融点135〜137°の4‐ヒドロキシ‐α1‐〔〔〔6‐(4‐フェニルブトキシ)ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール3‐ヒドロキシ‐2‐ナフタレンカルボキシレート(塩)
例9
4‐ヒドロキシ‐α1‐〔〔〔6‐(4‐フェニルブトキシ)ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノールサルフェート(2:1)(塩)
硫酸(98%w/w、613mg)がエタノール(10ml)に添加され、そして溶液の一部分(5.2ml)が、エタノール(10ml)中の例2の化合物の塩基(2.5g)の加温溶液に添加された。開口フラスコ中で24時間放置すると、溶液は白色の針状晶を析出し、この針状晶は濾取され、エタノール(2×5ml)で洗浄され、そして50°において真空下で乾燥されて融点117.5〜119.5°の標記塩(1.89g)を与えた。

0107

例10
4‐ヒドロキシ‐α1‐〔〔〔6‐(3‐フェニルプロポキシ)ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール
中間体1(0.84g)、中間体5(1.0g)、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン(0.706g、0.95ml)およびDMF(7.3ml)の混合物が、80°で1時間加熱された。褐色の透明溶液は、H2O(75ml)で希釈され、2N塩酸でpH4に酸性化され、次いで固体KHCO3でpH8に塩基性化された。った水相は、EA(2×75ml)で抽出され、そして一緒にされた抽出物は、順次H2O(75ml)、BR(35ml)で洗浄された。一緒にされた乾燥(Na2SO4)抽出物は蒸発され、そして残留油は〔FCS〕〔I〕によって精製されて、ER(25ml)での摩砕後に融点77〜78°の白色の固体として標記化合物(0.279g)を与えた。T.l.c.〔I〕Rf0.13。

0108

例11
4‐ヒドロキシ‐α1‐〔〔〔6‐(3‐フェニルプロポキシ)ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール、サルフェート(2:1)塩
エタノール(5ml)中の濃硫酸(0.3g)の溶液が、エタノール(10ml)中の例10の塩基(2.4g)の加温溶液に添加された。標記塩は、融点111〜112°の白色の固体(1.9g)として沈殿した。

0109

例12
4‐ヒドロキシ‐α1‐〔〔〔6‐〔4‐(2‐メトキシフェニル)ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール
中間体6(2.0g)が、DMF(50ml)中の中間体1(2.13g)、トリエチルアミン(5ml)、およびヨウ化カリウム(0.95g)の70°の溶液に一滴ずつ添加された。溶液は、70〜75°で1時間加熱され、そしてH2O(800ml)に添加された。得られた乳濁液は、EA(3×200ml)で抽出され、そして乾燥抽出物は蒸発されてオレンジ色の油を残した。油はシリカ(150ml)のカラム〔I〕上で精製されて無色の油を残した。この油は、EAから結晶されて融点52〜54°の黄白色の固体(0.80g)として標記化合物を与えた。T.l.c.〔M〕Rf0.2。

0110

例13
4‐ヒドロキシ‐α1‐〔〔〔4‐〔(6‐フェニルヘキシル)オキシ〕ブチル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール
中間体11(1.0g)が、DMF(30ml)中の中間体1(1.2g)およびトリエチルアミン(2ml)の溶液に60°で一滴ずつ添加された。溶液は60〜70°で4時間攪拌され、そしてH2O(500ml)に添加された。得られた乳濁液はEA(3×150)で抽出され、そして乾燥抽出物は蒸発されて褐色の油を残した。油はシリカ(メルク9385;150ml)のカラム〔I〕上で精製されて黄色のゴムを残した。ゴムはEA‐メタノール(93:7)で溶離されるシリカ(メルク9385、50ml)のカラム上で再精製されて無色の油を残した。ER(10ml)で油を摩砕すると、融点75〜77°の白色の固体(0.07g)として標記化合物が得られた。T.l.c.〔M〕Rf0.15。

0111

例14
α1‐〔〔〔6‐〔2‐(2,6‐ジメチルフェニル)エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐4‐ヒドロキシ‐1,3‐ベンゼンジメタノール1/2水和物
中間体12(2.0g)が、DMF(60ml)中の中間体1(2.34g)、ヨウ化カリウム(0.9g)およびトリエチルアミン(4g)の溶液に60°で一滴ずつ添加された。溶液は60〜70°で1時間攪拌され、そしてH2O(800ml)に添加された。乳濁液は蒸発されて黄色の油を残した。シリカ(100ml)のカラム〔I〕上で油を精製すると、無色の油が得られた。この油をER(25ml)で摩砕すると、白色の固体が得られ、この固体をEAから結晶させると融点83〜86°の白色の固体(0.43g)として標記化合物が得られた。T.l.c.〔M〕Rf0.15。

0112

以下の化合物は、例10の場合に記載の方法と同様の方法で、中間体1および下表に示された他の中間体から調製された。

0113

例15
4‐ヒドロキシ‐α1‐〔〔〔6‐〔4‐(4‐メトキシフェニル)ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール
例16
4‐ヒドロキシ‐α1‐〔〔〔5‐〔(5‐フェニルペンチル)オキシ〕ペンチル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール
例17
α1‐〔〔〔6‐〔2‐(4‐クロロフェニル)エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐4‐ヒドロキシ‐1,3‐ベンゼンジメタノール
例18
α1‐〔〔〔6‐〔3‐(4‐フルオロフェニル)プロポキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐4‐ヒドロキシ‐1,3‐ベンゼンジメタノール
例19
4‐ヒドロキシ‐α1‐〔〔8‐〔(2‐フェニルエトキシ)オクチル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール
例20
4‐ヒドロキシ‐α1‐〔〔〔6‐〔(5‐フェニルペンチル)オキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール
例 21
α1 ‐〔〔〔6‐〔2‐(4‐エチルフェニル)エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐4‐ヒドロキシ‐1,3‐ベンゼンジメタノール
例 22
4‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔7‐(3‐フェニルプロポキシ)ヘプチル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール
例 23
α1 ‐〔〔〔6‐〔4‐(1,3‐ベンゾジオキソール‐5‐イル)ブトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐4‐ヒドロキシ‐1,3‐ベンゼンジメタノール
例 24
α1 ‐〔〔〔6‐〔2‐(3‐クロロフェニル)エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐4‐ヒドロキシ‐1,3‐ベンゼンジメタノール
例 25
4‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔6‐(フェニルメトキシ)ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール
例 26
α1 ‐〔〔〔6‐〔3‐(2‐フルオロフェニル)プロポキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐4‐ヒドロキシ‐1,3‐ベンゼンジメタノール
例 27
4‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔(4‐フェニルブトキシ)ブチル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール
例 28
4‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔〔4‐(5‐フェニルペンチル)オキシ〕ブチル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール
例 29
4‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔7‐〔(2‐フェニルエトキシ)ヘプチル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール
例 30
α1 ‐〔〔〔5‐〔2‐(4‐エチルフェニル)エトキシ〕ペンチル〕アミノ〕メチル〕‐4‐ヒドロキシ‐1,3‐ベンゼンジメタノール
例 31
4‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔6‐〔2‐(4‐メチルフェニル)エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル‐1,3‐ベンゼンジメタノール
例 32
4‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔4‐(2‐フェニルエトキシ)ブチル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール
例 33
4‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔5‐(2‐フェニルエトキシ)ペンチル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール塩酸塩
例 34
4‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔5‐(3‐フェニルプロポキシ)ペンチル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール塩酸塩

0114

例 中 間 体クロマトグラフィー溶離剤融 点 (℃)
EA‐メタノール‐NEt3

15 13 90:10:1* 81−82
16 14 85:15:1* 66−67
17 15 89:10:1 89−91
18 16 89:10:1 63−67
19 17 クロマトグラフィーなし 97−99
20 18+KI89:10:1 75−77
21 19+KI 89:10:1 96−99
22 20 89:10:1 72−75
23 21 4: 1:0* 68−70
24 22 89:10:1 76−78
25 + 79:20:1 69−70
26 23 89:10:1 79−81
27 27 3: 1:0* 63−68
28 28 7:10:1 66−71
29 29 90:10:1 80−81
30 30 3: 1:0* 75−78
31 31 3: 1:0* 88.5−93.5
32 32 4: 1:0* 75−78
33 33 3: 1* 66−67(塩酸塩)
34 34 3: 1* 50−56(塩酸塩)

*シリカは、NEt3 で失活された。

0115

+ 〔1‐〔(6‐ブロモヘキシル)オキシ〕メチル〕ベンゼン
例 35
4‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔5‐(4‐フェニルブトキシ)ベンチル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール
中間体1(1.15g)、DMF(10ml)、N,N‐ジイソプロピルエチルアミン(1.2g)および中間体35(0.9g)の混合物が、75゜で2時間加熱された。混合物は、H2O(150ml)で希釈され、2M塩酸でpH4に酸性化され、固体KHCO3でpH8に塩基性化され、そしてEA(2×80ml)で抽出された。抽出物は、H2O(50ml)、BR(50ml)で洗浄され、乾燥され(Na2SO4)、そして真空下で蒸発されて油を与え、この油は、溶離剤としてEA‐メタノール‐トリエチルアミン(85:15:1)を使用する〔FCTS〕によって精製されて油として生成物を与えた。これは、加温EA(15ml)に溶解され、そして冷却されて融点117〜119゜の黄白色の固体(0.35g)として標記化合物を与えた。T.l.c.EN(EA‐CH3OH 17:3)Rf 0.32。

0116

例 36
4‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔6‐〔2‐(4‐メトキシフェニル)エトキシ〕ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール
DMF(モレキュラーシーブ乾燥、11ml)中の中間体1(0.95g)、中間体36(1.50g)およびN,N‐ジイソプロピルエチルアミン(1.35ml)の混合物が、80゜において窒素下で1時間加熱された。褐色の透明溶液は、8%NaHCO3溶液(36ml)で塩基性化され、そして曇った混合物は、EA(3×110ml)で抽出された。一緒にされた有機抽出物は、順次H2O(110ml)、BR(50ml)で洗浄され、乾燥され(Na2SO4)、そして蒸発された。得られた油(2.43g)は、〔FCS〕〔I〕によって精製されて固体を与え、この固体は、ER(25ml)での摩砕時に融点101〜102゜の白色の固体(0.582g)として標記化合物を与えた。

0117

分 析:実測値C 68.65;H 8.55; N 3.35
C24H35NO5は、C 69.05;H 8.45; N 3.35%を必要とする。

0118

例 37
4‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔1‐メチル‐6‐(2‐フェニルエトキシ)ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール
エタノール(40ml)中の中間体4(0.94g)および中間体37(0.6g)の溶液が、木炭上の10%パラジウム(0.25g)および木炭上の5%白金(0.25g)上で20時間水素添加され、濾過され、そして蒸発された。残留物は、シリカ(メルク9385、50ml)のカラム〔I〕上で精製されて無色の油を与えた。ER(10ml)での油の摩砕は、融点68〜76゜の白色の固体(0.3g)として標記化合物を与えた。T.l.c.〔M〕Rf 0.2。

0119

例 38
4‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔1‐メチル‐6‐(4‐フェニルブトキシ)ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール
エタノール(40ml)中の中間体4(1.39g)および中間体38(1.0g)の溶液が、木炭上の10%パラジウム(0.2g)および木炭上の5%白色(0.2g)上で26時間水素添加され、濾過され、そして蒸発された。残留物は、シリカ(メルク9385;100ml)のカラム〔I〕上で精製されて融点57〜60゜の白色の固体(0.62g)として標記化合物を与えた。T.l.c.〔M〕Rf 0.2。

0120

例 39
4‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔1‐メチル‐5‐(3‐フェニルプロポキシ)ペンチル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール
エタノール(60ml)中の中間体4(1.6g)および中間体39(1.0g)の溶液が、木炭上の10%パラジウム(0.3g)および木炭上の5%白色(0.3g)上で20時間水素添加され、濾過され、そして蒸発された。残留物は、シリカ(メルク9385;90ml)のカラム〔I〕上で精製されて無色の油を与えた。ER(20ml)での油の摩砕は、融点86〜93゜の白色の固体(0.8g)として標記化合物を与えた。T.l.c.〔M〕Rf 0.25。

0121

例 40
4‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔1‐エチル‐6‐(2‐フェニルエトキシ)ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール
無水エタノール(60ml)中の中間体41(1.0g)および中間体4(2.19g)の溶液が、室温および大気圧においてカーボン上のパラジウム触媒(200mg)とカーボン上の白金触媒(200mg)との混合物上で水素添加された。18時間後、混合物は、濾過され、そして濾液は、真空下で蒸発されて黄色の固体を与えた。溶離剤としてEA‐メタノール‐トリエチルアミン(95:5:1)を使用した〔FCTS〕(120g)による精製は、融点82〜84゜の白色の固体(480mg)として標記化合物を与えた。T.l.c.EN(EA‐メタノール)(19:1)Rf 0.37。

0122

例 41
4‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔1‐メチル‐5‐(4‐フェニルブトキシ)ペンチル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール
エタノール(60ml)中の中間体4(1.45g)および中間体40(1.0g)の溶液が、木炭上の10%パラジウム(0.3g)および木炭上の5%白金(0.3g)上で20時間水素添加され、濾過され、そして蒸発された。残留物は、シリカ(メルク9385;100ml)のカラム〔I〕上で精製されて無色の油を与えた。ER(20ml)での油の摩砕は、融点64〜66゜の白色固体(0.9g)として標記化合物を与えた。T.l.c.〔M〕Rf 0.2。

0123

例 42
4‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔5‐(2‐フェニルエトキシ)‐1‐プロピルペンチル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール安息香酸塩
エタノール(120ml)中の中間体4(2.77g)および中間体42(2.0g)の溶液が、木炭上の10%パラジウム(0.25g)および木炭上の5%白金(0.45g)上で22時間水素添加され、濾過され、そして蒸発された。残留物は、EA‐メタノール‐トリエチルアミン(19:1:0.1)で溶離されるシリカ(メルク9385;150ml)のカラム上で精製されて無色の油(0.5g)を与えた。CHCl3(5ml)中の油が、CHCl3(5ml)中の安息香酸(0.2g)に添加され、そしてCHCl3は、蒸発された。残留物は、ER(3×25ml)で摩砕されて融点67〜69゜の白色の固体(0.36g)として標記化合物を与えた。T.l.c.〔M〕Rf 0.35。

0124

例 43
α1 ‐〔〔〔6‐〔2‐(4‐フルオロフェニル)エトキシ)‐1‐メチルヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐4‐ヒドロキシ‐1,3‐ベンゼンジメタノール
エタノール(20ml)中の中間体43(623mg)および中間体4(896mg)が、水素の摂取が止むまで、予め還元された炭素上の5%酸化白金(0.3g)および炭素上の10%酸化パラジウム(H2Oで50%ペースト、0.35g)上で水素添加された。触媒は、濾過〔ハイフロ(Hyflo )〕によって除去され、そして残留物は、EA‐メタノール‐トルエチルアミン(94:5:1→89:10:1)で溶離する〔FCS〕によって精製されて、ERでの摩砕後に融点60〜62゜のクリーム固体(652mg)として標記化合物与えた。

0125

分 析:実測値C 68.75;H 8.45;N 3.25
C24H34FNO4は、C 68.7;H 8.15;N 3.35%を必要とする。

0126

例 44
4‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔6‐〔3‐(4‐メトキシフェニル)プロポキシ〕‐1‐メチルヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール
酢酸(0.311g)およびメタノール(22ml)中の中間体1(1.45g)および中間体4(0.954g)の溶液が、室温においてナトリウムシアノボロハイドライド(0.228g)で処理された。混合物は、16時間攪拌され、そして8%水性NaHCO3(30ml)に注加され、そしてEA(3×30ml)で抽出された。一緒にされた乾燥(Na2SO4)抽出物は、蒸発されて油(1.06g)を与え、この油は、〔FCS〕〔I〕によって精製された。得られた油は、ER(25ml)で摩砕され、そして蒸発されて融点75゜〜77゜の白色の固体(0.713g)として標記化合物を与えた。T.l.c.〔I〕Rf 0.19。

0127

例 45
α1 ‐〔〔〔1,1‐ジメチル‐5‐(3‐フェニルプロポキシ)ペンチル〕アミノ〕メチル〕‐4‐ヒドロキシ‐1,3‐ベンゼンジメタノール
エタノール(35ml)中の中間体49(0.70g)の溶液が、木炭上の5%白金(0.2g)上で30分間水素添加され、濾過され、そして蒸発された。残留物は、CX−ER9:1で摩砕されて融点67〜69゜の白色の固体(0.51g)として標記化合物を与えた。T.l.c.〔M〕Rf 0.3。

0128

例 46
α1 ‐〔〔〔1,1‐ジメチル‐6‐(2‐フェニルエトキシ)ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐4‐ヒドロキシ‐1,3‐ベンゼンジメタノール
EA(40ml)中の5‐(ブロモアセチル)‐2‐ヒドロキシ安息香酸メチル(2.2g)、中間体52(2.0g)およびN,N‐ジイソプロピルエチルアミン(1.16g)の溶液が、3時間還流され、濾過され、そして蒸発された。ER(50ml)中の残留物は、濾過され、そして濾液は、ER(100ml)中のLiAlH4(1.6g)の懸濁液中に0゜で一滴ずつ添加された。混合物は、室温で2時間攪拌され、H2O(10ml)で慎重に処理され、塩酸(2M)でpH1に酸性化され、そして固体K2CO3でpH8に塩基性化された。得られたスラリーは、CHCl3(4×200ml)で抽出され、そして乾燥抽出物は、蒸発された。残留物は、シリカ(メルク9385;150ml)のカラム上で精製されて、融点68〜71゜のベージュ色の固体(0.3g)として標記化合物を与えた。T.l.c.〔M〕Rf 0.2。

0129

例 47
(R)‐(−)‐4‐ヒドロキシ‐α1 ‐〔〔〔6‐(3‐フェニルプロポキシ)ヘキシル〕アミノ〕メチル〕‐1,3‐ベンゼンジメタノール
中間体62(750mg)が、無水エタノール(60ml)中において、予め還元されたカーボン上の10%酸化パラジウム(50%ペースト、150mg)上で水素添加された。2時間後、水素(70ml)の摂取は止んだ。触媒は、ハイフロを通しての濾過によって除去され、そして濾液は、真空下で濃縮された。粗生成物は、溶離剤としてEA‐メタノール‐トリエチルアミン80:20:1を使用する〔FCS〕によって精製されて、非常に粘稠な油(270mg)として標記化合物を与えた。

0130

比旋光度〔α〕589 21=−25.7゜(c=0.3CHCl3) T.l.c.(EA‐メタノール‐トリエチルアミン80:20:1)Rf=0.22。

0131

分 析:実測値C 71.44;H 8.34;N 3.40

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