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技術 Z−シクロヘキシリデン酢酸誘導体の製造方法

出願人 株式会社クラレ
発明者 高橋孝志塩野万蔵
出願日 1992年9月3日 (27年10ヶ月経過) 出願番号 1992-236177
公開日 1994年3月22日 (26年3ヶ月経過) 公開番号 1994-080610
状態 特許登録済
技術分野 有機低分子化合物及びその製造
主要キーワード コンバージェント 三置換シリル基 硫酸マグネシウム水溶液 ジメチルメチレンジオキシ 調製温度 ヘキサヒドロベンゾ 酢酸エステル誘導体 ニトリルオキシド
関連する未来課題
重要な関連分野

この項目の情報は公開日時点(1994年3月22日)のものです。
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図面 (1)

構成

一般式

化1

(式中、R↑1 、R↑2 およびR↑3 はそれぞれ水素原子または水酸基保護基を表し、Aは水素原子、水酸基または保護された水酸基を表す。)で示されるシクロヘキサノン誘導体と、一般式

化2

(式中、R↑4 は低級アルキル基を表し、R↑5 、R↑6 およびR↑7 はそれぞれ低級アルキル基またはアリール基を表す。)で示されるシリル酢酸エステル誘導体塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式

化3

(式中、R↑1 、R↑2 、R↑3 、R↑4 およびAは前記定義のとおりである。)で示されるZ−シクロヘキシリデン酢酸誘導体の製造方法。

効果

1α−ヒドロキシビタミン誘導体合成中間体として有用なZ−シクロヘキシリデン酢酸誘導体を安価な出発原料から比較的短工程で高選択的に製造することができる。

概要

背景

近年、ビタミンD研究の進展に伴い、上記の1α−ヒドロキシビタミン誘導体をはじめ、数多くの1α−ヒドロキシビタミンD誘導体が医薬品として開発されてきているが、これら1α−ヒドロキシビタミンD誘導体の製造だけでなく、それらを医薬品として開発する上で必要となる代謝物分解物または標識化合物を合成するためにはコンバージェント合成法が有用である。

1α−ヒドロキシビタミンD誘導体のA環相当化合物を合成し、CD環相当化合物と結合させるコンバージェントな1α−ヒドロキシビタミンD誘導体の合成法において、そのA環相当化合物として、Z−シクロヘキシリデン酢酸誘導体より得られるZ−シクロヘキシリデンエチルジフェニルホスフィンオキシドを用いる方法が知られている。例えば、ジャーナルオブオーガニックケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、第51巻、第3098頁(1986年)には、(S)−(+)−カルボン原料として使用し、E−およびZ−(2−メチレン−3,5−ジヒドロキシシクロヘキシリデン)酢酸エチルを経てZ−(2−メチレン−3,5−ジ(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシリデン)エチルジフェニルホスフィンオキシドを合成する方法(以下、これを従来法(1)と称す。)が報告されており、またテトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、第31巻、第1577頁(1990年)には、シクロヘキセンジカルボン酸エステルを原料として使用し、6,8−ジ(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロベンゾ−2−ピラン−1H−3−オンを経てZ−(2−メチレン−3,5−ジ(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシリデン)酢酸メチルを合成する方法(以下、これを従来法(2)と称す。)が報告されている。

概要

一般式

(式中、R↑1 、R↑2 およびR↑3 はそれぞれ水素原子または水酸基保護基を表し、Aは水素原子、水酸基または保護された水酸基を表す。)で示されるシクロヘキサノン誘導体と、一般式

(式中、R↑4 は低級アルキル基を表し、R↑5 、R↑6 およびR↑7 はそれぞれ低級アルキル基またはアリール基を表す。)で示されるシリル酢酸エステル誘導体塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式

(式中、R↑1 、R↑2 、R↑3 、R↑4 およびAは前記定義のとおりである。)で示されるZ−シクロヘキシリデン酢酸誘導体の製造方法。

1α−ヒドロキシビタミンD誘導体の合成中間体として有用なZ−シクロヘキシリデン酢酸誘導体を安価な出発原料から比較的短工程で高選択的に製造することができる。

目的

しかして、本発明の目的は、入手容易で安価な原料を用い、比較的短工程で1α−ヒドロキシビタミンD誘導体の合成中間体として有用なZ−シクロヘキシリデン酢酸誘導体を高選択的に与える製造方法を提供することにある。

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

一般式(I)

請求項

ID=000005HE=030 WI=047 LX=0365 LY=0450(式中、R↑1 、R↑2 およびR↑3 はそれぞれ水素原子または水酸基保護基を表し、Aは水素原子、水酸基または保護された水酸基を表す。)で示されるシクロヘキサノン誘導体と、一般式(II)

請求項

ID=000006HE=020 WI=049 LX=0355 LY=1000(式中、R↑4 は低級アルキル基を表し、R↑5 、R↑6 およびR↑7 はそれぞれ低級アルキル基またはアリール基を表す。)で示されるシリル酢酸エステル誘導体塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式(III)

請求項

ID=000007HE=030 WI=059 LX=0305 LY=1500(式中、R↑1 、R↑2 、R↑3 、R↑4 およびAは前記定義のとおりである。)で示されるZ−シクロヘキシリデン酢酸誘導体の製造方法。

技術分野

0001

本発明は新規なZ−シクロヘキシリデン酢酸誘導体の製造方法に関する。本発明により製造されるZ−シクロヘキシリデン酢酸誘導体は、慢性腎不全副甲状腺機能低下症骨軟化症骨粗鬆症などのカルシウム代謝欠陥症の治療に有効とされている1α−ヒドロキシビタミンD↓3 、1α,25−ジヒドロキシビタミンD↓3 、1α−ヒドロキシビタミンD↓2 、24−エピ−1α,25−ジヒドロキシビタミンD↓2 、2β−(3−ヒドロキシプロポキシ)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD↓3 などの1α−ヒドロキシビタミンD誘導体、および乾癬等の皮膚疾患骨髄性白血病などの細胞分化機能に異常をきたした疾患の治療に効果が期待されている1α,24−ジヒドロキシビタミンD↓3 、22−オキサ−1α,25−ジヒドロキシビタミンD↓3 、22−デヒドロ−26,27−シクロ−1α,24−ジヒドロキシビタミンD↓3 などの1α−ヒドロキシビタミンD誘導体の合成中間体として有用である。

背景技術

0002

近年、ビタミンD研究の進展に伴い、上記の1α−ヒドロキシビタミンD誘導体をはじめ、数多くの1α−ヒドロキシビタミンD誘導体が医薬品として開発されてきているが、これら1α−ヒドロキシビタミンD誘導体の製造だけでなく、それらを医薬品として開発する上で必要となる代謝物分解物または標識化合物を合成するためにはコンバージェント合成法が有用である。

0003

1α−ヒドロキシビタミンD誘導体のA環相当化合物を合成し、CD環相当化合物と結合させるコンバージェントな1α−ヒドロキシビタミンD誘導体の合成法において、そのA環相当化合物として、Z−シクロヘキシリデン酢酸誘導体より得られるZ−シクロヘキシリデンエチルジフェニルホスフィンオキシドを用いる方法が知られている。例えば、ジャーナルオブオーガニックケミストリー(Journal of Organic Chemistry)、第51巻、第3098頁(1986年)には、(S)−(+)−カルボン原料として使用し、E−およびZ−(2−メチレン−3,5−ジヒドロキシシクロヘキシリデン)酢酸エチルを経てZ−(2−メチレン−3,5−ジ(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシリデン)エチルジフェニルホスフィンオキシドを合成する方法(以下、これを従来法(1)と称す。)が報告されており、またテトラヘドロン・レターズ(Tetrahedron Letters)、第31巻、第1577頁(1990年)には、シクロヘキセンジカルボン酸エステルを原料として使用し、6,8−ジ(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)−3,4,4a,5,6,7,8,8a−オクタヒドロベンゾ−2−ピラン−1H−3−オンを経てZ−(2−メチレン−3,5−ジ(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシリデン)酢酸メチルを合成する方法(以下、これを従来法(2)と称す。)が報告されている。

発明が解決しようとする課題

0004

上記の従来法(2)は、Z−(2−メチレン−3,5−ジ(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシリデン)酢酸メチルに至る反応工程が長いこと、反応剤が高価であることなどの欠点を有している。また従来法(1)は、シクロヘキシリデン部分の立体配置を制御できないため、Z−(2−メチレン−3,5−ジヒドロキシシクロヘキシリデン)酢酸エチルを選択的に合成するためには、E−(2−メチレン−3,5−ジヒドロキシシクロヘキシリデン)酢酸エチルを光反応によりZ体へ異性化する必要があり、大量合成が困難であることから、工業的にZ−シクロヘキシリデン酢酸誘導体を製造する際には採用し難い。

0005

さらに、2β−(3−ヒドロキシプロポキシ)−1α,25−ジヒドロキシビタミンD↓3 のように2β−位に置換基を有する1α−ヒドロキシビタミンD誘導体に適応可能な中間体の製造方法は従来知られていない。

0006

しかして、本発明の目的は、入手容易で安価な原料を用い、比較的短工程で1α−ヒドロキシビタミンD誘導体の合成中間体として有用なZ−シクロヘキシリデン酢酸誘導体を高選択的に与える製造方法を提供することにある。

課題を解決するための手段

0007

本発明によれば、上記の目的は、一般式(I)

0008

0009

(式中、R↑1 、R↑2 およびR↑3 はそれぞれ水素原子または水酸基保護基を表し、Aは水素原子、水酸基または保護された水酸基を表す。)で示されるシクロヘキサノン誘導体(以下、これをシクロヘキサノン誘導体(I)と略称する。)と、一般式(II)

0010

0011

(式中、R↑4 は低級アルキル基を表し、R↑5 、R↑6 およびR↑7 はそれぞれ低級アルキル基またはアリール基を表す。)で示されるシリル酢酸エステル誘導体(以下、これをシリル酢酸エステル誘導体(II)と略称する。)を塩基の存在下に反応させることを特徴とする一般式(III)

0012

0013

(式中、R↑1 、R↑2 、R↑3 、R↑4 およびAは前記定義のとおりである。)で示されるZ−シクロヘキシリデン酢酸誘導体(以下、これをZ−シクロヘキシリデン酢酸誘導体(III)と略称する。)の製造方法を提供することにより達成される。

0014

上記一般式(I)〜(III)においてR↑1 、R↑2 およびR↑3 が表す水酸基の保護基、およびAが保護された水酸基を表す場合の該水酸基の保護基としては、水酸基の保護を果たす置換基であればどのようなものであってもよいが、例えば、トリメチルシリル基トリエチルシリル基トリイソプロピルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基などの三置換シリル基メトキシメチル基、メトキシエトキシメチル基、1−エトキシエチル基、1−メトキシ−1−メチルエチル基などの1−アルコキシアルキル基テトラヒドロフラニル基テトラヒドロピラニル基などの2−オキサシクロアルキル基ベンジル基、p−メトキシベンジル基、ジフェニルメチル基などのアリールメチル基などを挙げることができる。水酸基の保護基としては、tert−ブチルジメチルシリル基、tert−ブチルジフェニルシリル基などの三置換シリル基が好ましい。また、Aが保護された水酸基を表す場合、該水酸基の保護基とR↑1 とが一緒になってエチリデン基、イソプロピリデン基ベンジリデン基などの置換していてもよいメチレン基により環状アセタールを形成してもよい。さらにAが保護された水酸基を表す場合、該水酸基の保護基としては、アセチル基プロパノイル基、ブチリル基ベンゾイル基などのアシル基メトキシカルボニル基エトキシカルボニル基ベンジルオキシカルボニル基アリルオキシカルボニル基などのアルコキシカルボニル基などが例示される。

0015

R↑4 、R↑5 、R↑6 およびR↑7 が表す低級アルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基ヘキシル基などが挙げられ、R↑5 、R↑6 およびR↑7 が表すアリール基としては、例えば、フェニル基トリル基ペンタフルオロフェニル基などが挙げられる。

0016

本発明において使用される塩基としては、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジシクロヘキシルアミドなどの強塩基を例示することができるが、その中でもリチウムヘキサメチルジシラジド、リチウムジシクロヘキシルアミドが特に好ましい。塩基の使用量は、原料であるシリル酢酸エステル誘導体(II)に対して0.8〜2.0当量の範囲であることが好ましく、0.9〜1.2当量の範囲であることがより好ましい。

0017

上記の塩基は、常法に従って、対応するアミンブチルリチウムメチルリチウム、tert−ブチルリチウムなどの有機リチウム化合物とを、テトラヒドロフランジエチルエーテルなどの不活性溶媒中で反応させることにより調製することができる。有機リチウム化合物は、アミンに対して0.5〜1.2当量の範囲で使用することが好ましく、0.8〜1.0当量の範囲で使用することがより好ましい。調製温度としては0〜−100℃の範囲の温度を採用することが好ましく、−20〜−78℃の範囲の温度を採用することがより好ましい。

0018

シリル酢酸エステル誘導体(II)は原料であるシクロヘキサノン誘導体(I)に対して0.5〜2.0当量の範囲で使用することが好ましく、0.9〜1.2当量の範囲で使用することがより好ましい。

0019

反応は30〜−100℃の範囲の温度で行うことができるが、0〜−78℃の範囲の温度で行うことがより好ましい。また、反応を完結させるために室温まで昇温してもよい。

0020

このようにして得られるZ−シクロヘキシリデン酢酸誘導体(III)の反応混合物からの単離・精製は、一般に有機化合物を反応混合物から単離・精製するに際して用いられている方法と同様の方法により行われる。例えば、反応混合物を希塩酸塩化アンモニウム水溶液などで処理し、ジエチルエーテル、酢酸エチルなどの有機溶媒で抽出し、抽出液重曹水食塩水などで順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム無水硫酸ナトリウムなどで乾燥後、濃縮して粗生成物を得、該粗生成物を必要に応じて再結晶クロマトグラフィ−などにより精製し、Z−シクロヘキシリデン酢酸誘導体(III)を得る。

0021

原料となるシクロヘキサノン誘導体(I)は、安価なマンニトールまたは酒石酸を原料として「日本化学会第61年会講演予稿集1D227(1990年、社団法人日本化学会発行)」および「ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ(J. Am. Chem. Soc.)、第113巻、第2789頁(1991年)」に記載された方法により得られる、下記の一般式(VIII)で示される1,2−エポキシ−5−ヘキセン−3,4−ジオール誘導体または1,2−エポキシ−5−ヘキセン−4−オール誘導体を用いて、下記の反応工程Aに従って製造することができる。

0022

0023

上記の式中、R↑1 、R↑2 、R↑3 およびAは前記定義のとおりである。

0024

一般式(VIII)で示される1,2−エポキシ−5−ヘキセン−3,4−ジオール誘導体または1,2−エポキシ−5−ヘキセン−4−オール誘導体を、メタノールエタノール、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で、シアン化カリウムシアン化ナトリウムシアン化マグネシウムなどのシアノ化剤と反応させることにより、対応する一般式(VII)で示されるニトリル誘導体を得る。

0025

一般式(VII)で示されるニトリル誘導体を、その水酸基を必要に応じて保護したのち、常法に従い、水素化ジイソプロピルアルミニウム水素化ジイソブチルアルミニウムなどで還元することにより、一般式(VI)で示されるアルデヒド誘導体を得る。

0026

一般式(VI)で示されるアルデヒド誘導体を、必要に応じてその水酸基を保護したのち、常法に従い、ヒドロキシルアミンと反応させることにより、一般式(V)で示されるオキシム誘導体を得る。

0027

一般式(V)で示されるオキシム誘導体を、塩化メチレンクロロホルムジクロロエタントルエンジオキサンなどの不活性溶媒中で、トリエチルアミンピリジンなどの触媒の存在下または不存在下に、該オキシム誘導体に対して1〜20当量の次亜塩素酸ナトリウム水溶液次亜塩素酸tert−ブチルなどの酸化剤を−20〜30℃で反応させることにより、生成したニトリルオキシドが1,3−双極子付加し環化した一般式(IV)で示されるイソオキサゾール誘導体を得る。

0028

一般式(IV)で示されるイソオキサゾール誘導体を、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランなどの不活性溶媒中または該不活性溶媒と水との混合溶媒中、必要に応じてホウ酸酢酸などの酸の存在下に、ラネーニッケルパラジウム炭素酸化白金などの触媒を用いて加水素分解し、必要に応じて水酸基の保護または脱保護を行うことにより、シクロヘキサノン誘導体(I)を得ることができる。

0029

本発明により得られたシクロヘキシリデン酢酸誘導体(III)は1α−ヒドロキシビタミンD誘導体の合成中間体として有用である。例えば、本発明により得られる2−ヒドロキシメチル−3,5−ジ(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシリデン酢酸メチルは、「テトラヘドロン・レターズ、第31巻、第1577頁(1990年)」に記載された方法により、2−メチレン−3,5−ジ(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)シクロヘキシリデンエタノールへと導くことができる。

0030

以下、実施例により本発明を具体的に説明する。なお、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。

0031

参考例1
[4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−ヒドロキシ−6−ヘプテンニトリルの合成]飽和硫酸マグネシウム水溶液50mlを10℃に冷却し、該水溶液にシアン化ナトリウム10.23gを発熱させないように少しずつ加えた。得られた溶液を10℃で45分間攪拌したのち、1,2−エポキシ−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−ヘキセン7.61gをメタノール30mlに溶解して得られた溶液を、発熱しない程度に少しずつ加えた。反応液を室温で2時間攪拌したのち、酢酸エチルで抽出した。抽出液を食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−ヒドロキシ−6−ヘプテンニトリルを2.11g得た。
NMRスペクトル(90MHz,CCl↓4 )δ:5.94(ddd,1H,J=7.6Hz,10.7Hzおよび18.3Hz),5.25〜5.55(m,2H),4.40(dd,1H,J=7.6Hzおよび8.0Hz),4.08(m,1H),3.76(dd,1H,J=5.8Hzおよび7.7Hz),2.64(d,1H,J=5.9Hz),2.63(d,1H,6.4Hz),2.46(brs,1H),1.42(s,6H)
IRスペクトル(neat,cm↑-1)
3446,3086,2986,2934,2892,2250,1645,1456,1411,1372,1215,1168,1121,1066,991,933,873,810,511

0032

参考例2
[4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−メトキシメトキシ−6−ヘプテンニトリルの合成]参考例1で得られた4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−ヒドロキシ−6−ヘプテンニトリル2.11gにジイソプロピルエチルアミン9mlを加え、得られた溶液に0℃でメトキシメトキシクロリド2mlを少しずつ加えた。反応液を0℃で16時間攪拌し、ジエチルエーテル300mlで希釈し、次いで1N塩酸飽和重曹水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−メトキシメトキシ−6−ヘプテンニトリルを2.28g得た(収率88%)。
NMRスペクトル(90MHz,CCl↓4 )δ:5.93(ddd,1H,J=6.3Hz,10.2Hzおよび17.3Hz),5.16〜5.52(m,2H),4.74(s,2H),4.35(dd,1H,J=6.6Hzおよび7.3Hz),3.78〜4.00(m,2H),3.45(s,3H),2.60〜2.80(m,2H),1.42(s,6H)
IRスペクトル(neat,cm↑-1)
2986,2934,2896,2826,2248,1644,1455,1414,1380,1372,1245,1216,1154,1106,1062,1039,992,920,875,809,512

0033

参考例3
[4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−メトキシメトキシ−6−ヘプテナールオキシムの合成]参考例2で得られた4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−メトキシメトキシ−6−ヘプテンニトリル159.8mgを乾燥したトルエン20mlに溶解し、得られた溶液に−78℃にて0.5N−水素化ジイソプロピルアルミニウムのトルエン溶液1.6mlを加えた。反応液を−78℃で2時間攪拌し、次いで−40℃で30分間攪拌したのち、該反応液に0℃にて5%希硫酸を少しずつ加えた。反応液をジエチルエーテルで希釈し、食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮することにより、4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−メトキシメトキシ−6−ヘプテナールを91.9mg得た。上記で得られた4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−メトキシメトキシ−6−ヘプテナール91.9mgをピリジン1mlに溶解し、得られた溶液に室温でヒドキシルアミン塩酸塩45mgを加えた。反応液を室温で8時間攪拌し、ジエチルエーテルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−メトキシメトキシ−6−ヘプテナールオキシムを89.5mg得た(収率52%)。
NMRスペクトル(90MHz,CCl↓4 )δ:8.02(br.s,1H),7.62(br.s,1H),7.49(t,1H,J=6.4Hz),6.93(t,1H,J=5.4Hz),5.64〜6.10(m,2H),5.16〜5.00(m,4H),4.56〜4.90(m,4H),4.24〜4.48(m,2H),3.72〜4.10(m,4H),3.39(s,6H),2.67(t,2H,J=5.7Hz),2.50(t,2H,J=5.9Hz),1.42(s,12H)
IRスペクトル(neat,cm↑-1)
3379,3088,2984,2892,2826,1727,1647,1453,1427,1380,1371,1244,1214,1152,1100,1032,991,920,876,813,705,665,512,453

0034

参考例4
[4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−6−(メトキシメトキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾールの合成]参考例3で得られた4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−メトキシメトキシ−6−ヘプテナールオキシム89.5mgを塩化メチレン4mlに溶解し、得られた溶液に0℃でトリエチルアミン0.035mlを加えた。得られた溶液に0℃で10%次亜塩素酸ナトリウム水溶液2.6mlを加え、次いで0℃で57時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、次いで飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−6−(メトキシメトキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾールを50.5mg得た(収率56%)。
↑1 H−NMRスペクトル(90MHz,CCl↓4 ,TMS
4.76(d,1H,J=4.1Hz),4.66(d,1H,J=4.1Hz),4.63(ABX,1H,J=8.5Hzおよび10.0Hz),4.41(ddd,1H,J=2.3Hz,2.4Hzおよび3.3Hz),4.13(ABX,1H,J=8.5Hzおよび10.0Hz),3.98(dd,1H,J=9.5Hzおよび10.0Hz),3.63(dd,1H,J=2.3Hzおよび9.5Hz),3.56(ddd,1H,J=1.3Hz,8.5Hzおよび10.0Hz),3.39(s,3H),3.05(ABX,1H,J=2.4Hzおよび15.7Hz),2.41(ABXY,1H,J=1.3Hz,3.3Hzおよび15.7Hz),1.45(s,3H),1.44(s,3H)
↑13C−NMRスペクトル(22.5MHz,CCl↓4 )
154.7,111.4,96.1,80.6,76.2,68.8,55.6,53.5,29.6,27.0,26.6
IRスペクトル(neat,cm↑-1)
3522,2982,2932,2892,2824,1720,1632,1455,1381,1371,1333,1306,1266,1231,1151,1089,1038,988,918,870,832,794,780,672,590,518

0035

参考例5
[2−ヒドロキシメチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シクロヘキサノンの合成]反応容器内にラネーニッケルW−2(川研ファインケミカル株式会社製、NDHF−90)550mgを入れ、水、メタノールで1回ずつ洗浄した。次いでホウ酸48mgを加え、該反応容器内をアルゴンで置換し、次いで水素で置換した。メタノール1.5mlおよび水0.3mlを加えてホウ酸を溶解させたのち、参考例4で得られた4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−6−(メトキシメトキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾール80mgをメタノール3.5mlに溶解して得られた溶液を室温にて加え、次いで5時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、フロリジルを通して濾過した。濾液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製することにより、下記の物性を有する2−ヒドロキシメチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シクロヘキサノン49mgを得た(収率61%)。
↑1 H−NMRスペクトル(90MHz,CCl↓4 ,TMS)
4.52〜4.88(m,2H),4.38〜4.50(m,1H),3.80〜4.30m,4H),3.36(s,3H),2.32〜2.88(m,4H),1.50(s,3H),1.46(s,3H)
↑13C−NMRスペクトル(22.5MHz,CCl↓4 )
207.8,112.3,96.2,80.4,72.8,68.7,59.5,56.6,55.6,46.0,27.2,26.6,14.7
IRスペクトル(neat,cm↑-1)
3494,2982,2930,2892,1713,1644,1455,1383,1371,1325,1228,1169,1150,1100,1038,999,918,851,803,787,693,527,506,439
旋光度
[α]↓D =−7.35°(c=0.14,CHCl↓3 )

0036

参考例6
[2−(1−エトキシエトキシメチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シクロヘキサノンの合成]参考例5で得られた2−ヒドロキシメチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シクロヘキサノン1.353gを乾燥した塩化メチレン20mlに溶解し、得られた溶液に0℃で触媒量のピリジニウムp−トルエンスルホナートを加え、次いでエチルビニルエーテル0.55mlを少しずつ加えた。反応液を0℃で8時間攪拌し、氷冷した重曹水で中和したのち、ジエチルエーテル200mlで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製することにより、下記の物性を有する2−(1−エトキシエトキシ)メチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シクロヘキサノンを1.468g得た。
↑1 H−NMRスペクトル(90MHz,CCl↓4 ,TMS)
4.5〜4.9(m,3Hz),4.3〜4.5(m,1H),4.1〜4.3(m,1H),3.2〜4.1(m,5H),3.36(s,3H),2.3〜2.9(m,3H),1.50(s,3H),1.45(s,3H),1.31(d,J=5.3Hz,3H),1.30(d,J=5.3Hz,3H),1.21(t,J=7.1Hz,3H)
IRスペクトル(neat,cm↑-1)
2980,2930,2892,1720,1453,1381,1340,1226,1149,1098,1038,992,952,919,852,803,788,680,525,42

0037

参考例7
[4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−6−ヘプテンニトリルの合成]参考例1で得られた4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−ヒドロキシ−6−ヘプテンニトリル2.11gおよびイミダゾール2.0gを塩化メチレン30mlに溶解して得られた溶液に0℃でtert−ブチルジフェニルシリルクロリド3.65gを少しずつ加えた。反応液を室温で16時間攪拌し、ジエチルエーテル300mlで希釈し、次いで1N塩酸、飽和重曹水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製することにより、下記の物性を有する4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−6−ヘプテンニトリルを4.0g得た(収率86%)。
FD質量スペクトル
[M]↑+ 435

0038

参考例8
[4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−6−ヘプテナールオキシムの合成]参考例3において、4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−メトキシメトキシ−6−ヘプテンニトリル159.8mgの代りに参考例7で得られた4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−6−ヘプテンニトリル288.4mgを用いた以外は同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の物性を有する4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−6−ヘプテナールオキシムを225mg得た(収率75%)。
FD質量スペクトル
[M]↑+ 453

0039

参考例9
[4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−6−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾールの合成]参考例4において、4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−メトキシメトキシ−6−ヘプテナールオキシム89.5mgの代りに参考例8で得られた4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−6−ヘプテナールオキシム157mgを用いた以外は同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の物性を有する4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−6−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾールを91.5mg得た(収率59%)。
FD質量スペクトル
[M]↑+ 451

0040

参考例10
[2−ヒドロキシメチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)シクロヘキサノンの合成]参考例5において、4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−6−(メトキシメトキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾール80mgの代りに参考例9で得られた4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−6−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロベンゾイソオキサゾール141mgを用いた以外は同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の物性を有する2−ヒドロキシメチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)シクロヘキサノン103mgを得た(収率73%)。
FD質量スペクトル
[M]↑+ 454

0041

参考例11
[2−(1−エトキシエトキシ)メチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)シクロヘキサノンの合成]参考例6において、2−ヒドロキシメチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シクロヘキサノン1.353gの代りに参考例10で得られた2−ヒドロキシメチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)シクロヘキサノン2.36gを用いた以外は同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の物性を有する2−(1−エトキシエトキシ)メチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)シクロヘキサノンを2.63g得た。
FD質量スペクトル
[M]↑+ 526

0042

参考例12
[4,5−ジヒドロキシ−6−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾールの合成]参考例9で得られた4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−6−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾール451mgをテトヒドロフラン10mlに溶解し、得られた溶液に1N−塩酸1mlを加え、次いで室温で4時間攪拌した。反応液をジエチルエーテルで希釈し、重曹水で中和し、食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製することにより、下記の物性を有する4,5−ジヒドロキシ−6−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾールを341mg得た(収率83%)。
FD質量スペクトル
[M]↑+ 411

0043

参考例13
[4,6−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−5−ヒドロキシ−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾールの合成]参考例12で得られた4,5−ジヒドロキシ−6−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾール411mgを塩化メチレン10mlに溶解し、得られた溶液に、氷冷下にイミダゾール200mgおよびtert−ブチルジフェニルシリルクロリド357mgを加えた。反応液を室温で一夜攪拌し、ジエチルエーテルで希釈し、次いで希塩酸、重曹水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製することにより、下記の物性を有する4,6−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−5−ヒドロキシ−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾールを422mg得た(収率65%)。
FD質量スペクトル
[M]↑+ 649

0044

参考例14
[5−アセトキシ−4,6−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾールの合成]参考例13で得られた4,6−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−5−ヒドロキシ−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾール649mgを塩化メチレン20mlに溶解し、得られた溶液にトリエチルアミン5mlおよび4−ジメチルアミノピリジン0.5gを加え、次いで塩化アセチル100mgを加えた。反応液を室温で一夜攪拌し、ジエチルエーテルで希釈し、次いで希塩酸、重曹水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮した。得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製することにより、下記の物性を有する5−アセトキシ−4,6−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾールを671mg得た(収率97%)。
FD質量スペクトル
[M]↑+ 691

0045

参考例15
[4−アセトキシ−3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−ヒドロキシメチルシクロヘキサノンの合成]参考例5において、4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−6−(メトキシメトキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾール80mgの代りに参考例14で得られた5−アセトキシ−4,6−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾール215mgを用いた以外は同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の物性を有する4−アセトキシ−3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−ヒドロキシメチルシクロヘキサノンを156mg得た(収率72%)。
FD質量スペクトル
[M]↑+ 694

0046

参考例16
[4−アセトキシ−3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−(1−エトキシエトキシ)メチル−シクロヘキサノンの合成]参考例6において、2−ヒドロキシメチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シクロヘキサノン1.353gの代りに参考例15で得られた4−アセトキシ−3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−ヒドロキシメチルシクロヘキサノン3.61mgを用いた以外は同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の物性を有する4−アセトキシ−3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−(1−エトキシエトキシ)メチル−シクロヘキサノンを3.74g得た。
FD質量スペクトル
[M]↑+ 766

0047

参考例17
[3−ヒドロキシ−5−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−6−ヘプテンニトリルの合成]参考例1において、1,2−エポキシ−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−ヘキセン7.61gの代りに5,6−エポキシ−3−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−1−ヘキセン15.8gを用いた以外は同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の物性を有する3−ヒドロキシ−5−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−6−ヘプテンニトリル14.6gを得た。
FD質量スペクトル
[M]↑+ 379

0048

参考例18
[3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−6−ヘプテンニトリルの合成]参考例7において、4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−ヒドロキシ−6−ヘプテンニトリル2.11gの代りに参考例17で得られた3−ヒドロキシ−5−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−6−ヘプテンニトリル4.06gを用いた以外は同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の物性を有する3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−6−ヘプテンニトリル5.95gを得た。
FD質量スペクトル
[M]↑+ 617

0049

参考例19
[3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−6−ヘプテン−1−アールオキシムの合成]参考例3において、4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−メトキシメトキシ−6−ヘプテンニトリル159.8mgの代りに参考例18で得られた3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−6−ヘプテンニトリル405mgを用いた以外は同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の物性を有する3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−6−ヘプテン−1−アールオキシム320mgを得た。
FD質量スペクトル
[M]↑+ 635

0050

参考例20
[4,6−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾールの合成]参考例4において、4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−メトキシメトキシ−6−ヘプテナールオキシム89.5mgの代りに参考例19で得られた3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−6−ヘプテン−1−アールオキシム219mgを用いた以外は同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の物性を有する4,6−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾール168mgを得た。
FD質量スペクトル
[M]↑+ 633

0051

参考例21
[3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−ヒドロキシメチルシクロヘキサノンの合成]参考例5において、4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−6−(メトキシメトキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾール80mgの代りに参考例20で得られた4,6−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−3,3a,4,5,6,7−ヘキサヒドロ−2,1−ベンゾイソオキサゾール197mgを用いた以外は同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の物性を有する3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−ヒドロキシメチルシクロヘキサノン180mgを得た。
FD質量スペクトル
[M]↑+ 636

0052

参考例22
[3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−エトキシエトキシメチルシクロヘキサノンの合成]参考例6において、2−ヒドロキシメチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シクロヘキサノン1.353gの代りに参考例21で得られた3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−ヒドロキシメチルシクロヘキサノン3.31gを用いた以外は同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の物性を有する3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−エトキシエトキシメチルシクロヘキサノン3.50gを得た。
FD質量スペクトル
[M]↑+ 708

0053

参考例23
[3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチルシクロヘキサノンの合成]参考例7において、4,5−(ジメチルメチレンジオキシ)−3−ヒドロキシ−6−ヘプテンニトリル2.11gの代りに参考例21で得られた3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−ヒドロキシメチルシクロヘキサノン5.16gを用いた以外は同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の物性を有する3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチルシクロヘキサノン6.10gを得た。
FD質量スペクトル
[M]↑+ 874

0054

参考例24
[2−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シクロヘキサノンの合成]参考例5で得られた2−ヒドロキシメチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シクロヘキサノン659mgおよびトリエチルアミン1.13mlを塩化メチレン15mlに溶解し、得られた溶液に0℃でtert−ブチルジメチルシリルクロライド566mgを加え、5時間撹拌した。得られた溶液をジエチルエーテルで希釈し、氷冷した1N塩酸で洗浄した。有機相を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する2−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シクロヘキサノンを714mg得た(収率75%)。
↑1 H−NMRスペクトル(90MHz)
4.76(AB,1H,J=6.81Hz),4.63(AB,1H,J=6.81Hz),4.40(dd,1H,J=9.77Hzおよび11.57Hz),4.37(ddd,1H,J=2.06Hz,2.83Hzおよび4.63Hz),4.10(dd,1H,J=2.57Hzおよび10.18Hz),3.89(dd,1H,J=2.06Hzおよび11.57Hz),3.79(dd,1H,J=4.11Hzおよび10.18Hz),3.33(s,3H),2.67(dd,1H,J=2.83Hzおよび16.97Hz),2.52(dd,1H,J=4.63Hzおよび16.97Hz),2.50(ddd,1H,J=2.57Hz,4.11Hzおよび9.77Hz),1.48(s,3H),1.44(s,3H),0.85(s,9H),0.05(s,6H)
↑13C−NMRスペクトル(22.5MHz)
205.0,111.7,96.3,80.4,71.7,68.7,58.1,56.8,55.4,46.0,27.3,26.6,25.9(3),18.3,−5.5(2)
IRスペクトル(neat,cm↑-1)
3424,2982,2928,2888,2854,1722,1462,1382,1370,1224,1150,1100,1040,952,919,839,779,732,680
旋光度
[α]↓D↑25=−7.60°(c=0.992,CHCl↓3)

0055

実施例1
窒素雰囲気下、ジシクロヘキシルアミン0.46mlをテトラヒドロフラン7mlに溶解して得られた溶液に−20℃でブチルリチウムのヘキサン溶液1.35ml(1.70N、2.30mmol)を滴下し、次いで30分間攪拌した。得られた溶液を−78℃に冷却したのち、該溶液にトリメチルシリル酢酸エチル0.43ml(2.35mmol)を加え、次いで−78℃で1時間攪拌した。得られた反応液に参考例6で得られた2−(1−エトキシエトキシ)メチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シクロヘキサノン736mg(2.21mmol)をテトラヒドロフラン12mlに溶解して得られた溶液を−78℃で10分間かけて滴下した。反応液を同温度で2時間攪拌し、次いで0℃で5分間攪拌したのち、の入った1N塩酸に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を重曹水、食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ−で精製することにより、下記の物性を有する2−(1−エトキシエトキシ)メチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シクロヘキシリデン酢酸エチル492mg(収率50%)を得た。また、原料の2−(1−エトキシエトキシ)メチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シクロヘキサノン418mgを回収した。
↑1 H−NMRスペクトル(90MHz,CCl↓4 ,TMS)δ:5.75(br.s,1H),4.82(d,J=6.8Hz,1H),4.69(m,1H),4.65(d,J=6.8Hz,1H),3.37−4.45(m,9H),3.37(s,3H),2.72(bd,J=7.0Hz,2H),1.70(br.s,1H),1.43(s,6H),1.08−1.43(m,9H)
IRスペクトル(neat,cm↑-1)
2980,2930,2892,1713,1644,1444,1377,1271,1209,1150,1098,1045,959,920,857,782,686,508

0056

実施例2
実施例1において、2−(1−エトキシエトキシ)メチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シクロヘキサノン736mg(2.21mmol)の代りに参考例11で得られた2−(1−エトキシエトキシ)メチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)シクロヘキサノン1.16g(2.21mmol)を用いた以外は同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の物性を有する(Z)−2−(1−エトキシエトキシ)メチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)シクロヘキシリデン酢酸エチルを803mg得た(収率61%)。
FD質量スペクトル
[M]↑+ 596

0057

実施例3
実施例1において、2−(1−エトキシエトキシ)メチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シクロヘキサノン736mg(2.21mmol)の代りに参考例16で得られた4−アセトキシ−3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−(1−エトキシエトキシ)メチル−シクロヘキサノン1.69g(2.21mmol)を用いた以外は同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の物性を有する(Z)−4−アセトキシ−3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−(1−エトキシエトキシ)メチルシクロヘキシリデン酢酸エチルを1.07g得た(収率58%)。
FD質量スペクトル
[M]↑+ 836

0058

実施例4
実施例1において、2−(1−エトキシエトキシ)メチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シクロヘキサノン736mg(2.21mmol)の代りに参考例22で得られた3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−(1−エトキシエトキシ)メチルシクロヘキサノン1.56g(2.21mmol)を用いた以外は同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の物性を有する(Z)−3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−(1−エトキシエトキシ)メチルシクロヘキシリデン酢酸エチルを1.22g得た(収率71%)。
FD質量スペクトル
[M]↑+ 778

0059

実施例5
実施例1において、2−(1−エトキシエトキシ)メチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シクロヘキサノン736mg(2.21mmol)の代りに参考例23で得られた3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチルシクロヘキサノン1.93g(2.21mmol)を用いた以外は同様に反応および分離精製を行うことにより、下記の物性を有する(Z)−3,5−ビス(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)−2−(tert−ブチルジフェニルシリルオキシ)メチルシクロヘキシリデン酢酸エチルを1.42g得た(収率68%)。
FD質量スペクトル
[M]↑+ 944

0060

実施例6
アルゴン雰囲気下、N,N−ジシクロヘキシルアミン0.77mlをテトラヒドロフラン4mlに溶解して得られた溶液に−20℃でn−ブチルリチウムのヘキサン溶液2.27ml(1.70N、3.86mmol)を滴下し、次いで30分撹拌した。得られた溶液を−78℃に冷却したのち、該溶液にトリメチルシリル酢酸エチル0.71ml(3.88mmol)を加え、1.5時間撹拌した。得られた反応液に参考例24で得られた2−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シクロヘキサノン364mg(0.97mmol)をテトラヒドロフラン6mlに溶解して得られた溶液をゆっくり加え、−78℃で4時間放置した。反応液を氷冷した飽和塩アンモニウム水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出液を飽和重曹水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥したのち、減圧下に濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製することにより、下記の物性を有する(Z)−(2−tert−ブチルジメチルシリルオキシメチル−3,4−(ジメチルメチレンジオキシ)−5−(メトキシメトキシ)シクロヘキシリデン)酢酸エチルを365mg得た(収率85%)。
↑1 H−NMRスペクトル(300MHz)
5.74(bs,1H),4.79(AB,1H,J=6.86Hz),4.65(AB,1H,J=6.86Hz),4.54(dd,1H,J=9.15Hzおよび10.68Hz),4.20(ddd,1H,J=4.58Hz,6.10Hzおよび7.63Hz),4.14(q,2H,J=6.10Hz),3.97(ddd,1H,J=3.05Hz,9.15Hzおよび19.83Hz),3.60(dddd,1H,J=1.53Hz,1.53Hz,4.58Hzおよび9.15Hz),3.44(1H,J=4.58Hzおよび10.68Hz),3.36(s,3H),2.75(ddd,1H,J=1.52Hz,6.10Hzおよび13.73Hz),2.71(dd,1H,J=7.63Hzおよび13.73Hz),1.44(s,3H),1.43(s,3H),0.88(s,9H),0.05(s,3H),0.00(s,3H)
↑13C−NMRスペクトル(75MHz)
165.48,158.84,117.97,112.07,96.60,79.50,71.90,69.13,64.12,59.95,55.54,46.44,42.44,27.61,26.78,26.03(3),18.45,14.42,−5.35,−5.40
IRスペクトル(neat,cm↑-1)
2924,2856,1715,1639,1465,1442,1378,1350,1249,1207,1149,1096,1045,961,920,836,778,679,650,507
旋光度
[α]↓D↑25=−100.5°(c=0.38,CHCl↓3)

発明の効果

0061

1α−ヒドロキシビタミンD誘導体の合成中間体として有用なZ−シクロヘキシリデン酢酸誘導体を、安価な出発原料から比較的短工程で高選択的に製造することができる。

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