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技術 ビフェニルメチル基によってN−置換されたイミダゾリン、それらの製造、およびそれらを含有する薬学的組成物

出願人 サノフィ
発明者 ベルナール・フェラーリジョエル・タイヤド・ボーン・アルノー
出願日 1993年3月23日 (27年3ヶ月経過) 出願番号 1993-088221
公開日 1994年3月8日 (26年3ヶ月経過) 公開番号 1994-065207
状態 未査定
技術分野 1,3-ジアゾール系化合物 硫黄原子を含む複素環式化合物 他の環と縮合した1,3ージアゾール環 フラン系化合物 複数複素環系化合物 テトラゾ-ル系化合物 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬
主要キーワード 粘着液 コアレッセンス エナミノケトン カルボキシエステル基 シアノグアニジノ ジシアノメチレン基 トリフェニルメチルテトラゾール 作用物
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図面 (1)

目的

ビフェニル基によってN−置換されたイミダゾリン誘導体の提供。

構成

一般式(I)に示すビフェニル基によってN−置換されたイミダゾリン誘導体若しくはこれらの塩、その製造方法並びにこれらを含有する薬学的組成物

〔式中、R1,R2は水素、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシカルボキシルアルコキシカルボニル(アルコキシはC1−C4)、シアノ、テトラゾリル等であり;R3はH,C1−6(ハロ)アルキル、(置換)フェニルアルキル(アルキルはC1−C3)等であり;R4,R5はC1−6−アルキル、(置換)フェニルアルキル(アルキルはC1−C3)等であるか、または両者が一緒になって−(CH2)n−等の2価の基を形成する。但しn=2〜11の整数

概要

背景

概要

ビフェニル基によってN−置換されたイミダゾリン誘導体の提供。

一般式(I)に示すビフェニル基によってN−置換されたイミダゾリン誘導体若しくはこれらの塩、その製造方法並びにこれらを含有する薬学的組成物

〔式中、R1,R2は水素、C1−6−アルキル、C1−6−アルコキシカルボキシルアルコキシカルボニル(アルコキシはC1−C4)、シアノ、テトラゾリル等であり;R3はH,C1−6(ハロ)アルキル、(置換)フェニルアルキル(アルキルはC1−C3)等であり;R4,R5はC1−6−アルキル、(置換)フェニルアルキル(アルキルはC1−C3)等であるか、または両者が一緒になって−(CH2)n−等の2価の基を形成する。但しn=2〜11の整数

目的

効果

実績

技術文献被引用数
1件
牽制数
3件

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請求項1

下式化合物、および適切であればそれらの塩。

請求項

ID=000003HE=035 WI=082 LX=0640 LY=0400ここで、−R1 およびR2 は、同じであるか或いは異なっており、それぞれ独立に水素、又は、C1 −C6 −アルキル、C1 −C4 −アルコキシアミノアミノメチルカルボキシルアルコキシカルボニル(アルコキシは、C1 −C4 、シアノ、テトラゾリルメチルスルホニルアミノトリフルオロメチルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノメチル、N−シアノアセトアミド、N−ヒドロキシアセトアミド、N−(4−カルボキシ−1,3−チアゾール−2−イルアセトアミドウレイド、2−シアノグアニジノカルボニル、2−シアノグアニジノメチルイミダゾール−1−イルカルボニル、および3−シアノ−2−メチルイソチオウレイドメチルである)から選択される基である;但し、置換基R1 またはR2 の少なくとも1つは水素以外のものである;−R3 は、水素、無置換であるかまたは1以上のハロゲン原子で置換されたC1−C6 −アルキル、C2 −C6 −アルケニル、C3 −C7 −シクロアルキルフェニルフェニルアルキル(アルキルはC1 −C3 である)、またはフェニルアルケニル(アルケニルはC2 −C3 である)であり、前記フェニル基は、無置換であるか、あるいはハロゲン原子、C1 −C4 −アルキル、C1 −C4−ハロゲノアルキル、C1 −C4 −ポリハロノアキルヒドロキシル、またはC1 −C4 −アルコキシによって1置換またはポリ置換されている;−R4 およびR5 は、それぞれ独立にC1 −C6 −アルキル、C3 −C7 −シクロアルキル、フェニル、またはフェニルアルキル(アルキルはC1 −C3 である)であり、前記アルキル、フェニルあるいはフェニルアルキル基は、無置換であるか、または1以上のハロゲン原子、またはC1 −C4 −ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、およびC1 −C4 アルコキシから選択される基によって置換されている;−または、R4 およびR5 は、一緒になって、式(CH2 )n の基あるいは(CH2 )p −Y(CH2 )q の基[Yは酸素原子あるいは硫黄原子、またはC1−C4 −アルキル基、フェニル、あるいはフェニルアルキル(アルキルはC1−C3 である)によって置換された炭素原子、または基N−R6 (R6 は、水素、C1 −C4 −アルキル、フェニルアルキルであってアルキルがC1 −C3であるもの、C1 −C4 −アルキルカルボニル、C1 −C4 −ハロゲノアルキルカルボニル、C1 −C4 −ポリハロゲノアルキルカルボニル、ベンゾイル、α−アミノアシル、またはNを保護する基]となるか、またはR4 およびR5は、それらが結合した炭素原子と一緒にインダン、またはアダマンタンを形成する;−p+q=m;−nは2と11の間の整数である;−mは2と5の間の整数である;−Xは、基N−R7 または基C(CN)R8 である;−R7 はC1 −C4 −アルキルまたはシアノ基である;−R8 は水素、シアノ基、テトラゾリル基、tert−ブチルテトラゾリル基、フェニルスルホニル基、または基COR9 である;そして−R9 は、チエニルフリル、C1 −C4 −アルコキシ、フェノキシベンソイルオキシ、または、無置換フェニル、あるいはハロゲン、C1 −C4 −アルキルあるいはC1 −C4 −ポリハロゲノアルキルで置換されているフェニルである。

請求項2

請求項1に記載の式(I)の化合物およびその塩であって、−R1 がオルト位にあり、カルボキシル、またはテトラゾリルであり;−R2 が水素であり;−R3 がC1 −C6 −アルキルであり;−R4 およびR5 はそれらが結合した炭素と一緒に、式(CH2 )n の基となり;−nは4あるいは5に等しく;−Xはジシアノメチレン基;である化合物。

請求項3

請求項1に記載の化合物(I)を製造するための方法であって、a)下式のへテロ環誘導体を、

請求項

ID=000004HE=025 WI=035 LX=1325 LY=2450ここで、R3 、R4 、およびR5 は(I)に対して先に定義したとおりであり、X’は硫黄原子または請求項1で定義したXである。下式の(ビフェニル−4−イル)メチル誘導体と反応する;

請求項

ID=000005HE=020 WI=053 LX=0335 LY=0450ここで、Halはハロゲン原子であり、R’1 およびR’2 は、それぞれR1 およびR2 、またはR1 および/またはR2 の前駆体である。b)適切であれば、生じた下式の化合物を、

請求項

ID=000006HE=030 WI=061 LX=0295 LY=0900基R’1 および/またはR’2 をそれぞれR1 および/またはR2 に、そして基X’をXに変換することによって化合物(I)を与えるように処理する;方法。

請求項4

下式の化合物

請求項

ID=000007HE=030 WI=049 LX=0355 LY=1450ここで、R3 、R4 、R5 、およびXは、請求項1において(I)に対して先に定義したとおりである。

請求項5

薬学的組成物であって、該組成物中に請求項1または2に記載の化合物が活性成分として存在する薬学的組成物。

請求項6

薬学的組成物であって、該組成物中に請求項1または2に記載の化合物がベータ遮断性化合物と組み合わせて存在する薬学的組成物。

請求項7

薬学的組成物であって、該組成物中に請求項1または2に記載の混合物利尿剤と組み合わせて存在する薬学的組成物。

請求項8

薬学的組成物であって、該組成物中に請求項1または2に記載の混合物が非ステロイド性抗炎症剤と組み合わせて存在する薬学的組成物。

請求項9

薬学的組成物であって、該組成物中に請求項1または2に記載の混合物がカルシウム拮抗剤と組み合わせて存在する薬学的組成物。

請求項10

薬学的組成物であって、該組成物中に請求項1または2に記載の混合物が精神安定剤と組み合わせて存在する薬学的組成物。

技術分野

6.8−7.8ppm:m:12H:芳香族

発明の概要

0001

本発明は、ビフェニル基によってN−置換されたイミダゾリン誘導体、それらの製造、およびそれらを含有する薬学的組成物に関する。

0002

本発明に従った化合物は、下式ペプチドホルモンであるアンギオテンシンIIの作用を拮抗する。

0003

H-Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe-OH
アンギオテンシンIIは、強力な血圧上昇剤であり、レニン−アンギオテンシンシステム生物学的作用物である。レニンは血漿アンギオテンシノーゲンに作用し、アンギオテンシンIを生産する。このアンギオテンシンIは、アンギオテンシンI変換酵素との反応によってアンギオテンシンIIに変換される。

0004

本発明の化合物は、アンギオテンシンIIを拮抗する非ペプチド化合物である。アンギオテンシンIIの作用をそのレセプター上で抑制することによって、本発明に従った化合物は、特に、ホルモンレセプター相互作用によってもたらされる血圧の上昇を防止する。また、本発明の化合物は、中枢神経系に関する他の生理学的作用も有する。

0005

従って、本発明に従った化合物は、高血圧および心不全のような心臓血管系愁訴治療、並びに中枢神経系の愁訴の治療、および緑内症若しくは糖尿病性網膜症の治療に有効である。

0006

欧州特許出願454511には、下式の化合物が開示されている。

0007

ID=000008HE=040 WI=080 LX=1100 LY=1850
ここで、R”1 、R”2 、R”3 、R”4 、R”5 、z”およびt”は異なった意味を有し、X”は酸素原子又は硫黄原子である。

0008

これらの化合物には、アンギオテンシンII拮抗剤としての作用がある。

0009

本発明は、下式の化合物、および適切であればそれらの塩に関する。

0010

ID=000009HE=035 WI=082 LX=0640 LY=0300
ここで、
−R1 およびあR2 は、同じであるか或いは異なっており、それぞれ独立に水素、 又は、C1 −C6 −アルキル、C1 −C4 −アルコキシアミノ、アミノメチ ル、カルボキシルアルコキシカルボニル(アルコキシは、C1 −C4 、シアノ、テトラゾリルメチルスルホニルアミノトリフルオロメチルスルホニルアミノ、トリフルオロメチルスルホニルアミノメチル、N−シアノアセトアミド、N−ヒドロキシアセトアミド、N−(4−カルボキシ−1,3−チアゾー ル−2−イルアセトアミドウレイド、2−シアノグアニジノカルボニル、 2−シアノグアニジノメチルイミダゾール−1−イルカルボニル、および3 −シアノ−2−メチルイソチオウレイドメチルである)から選択される基であ る;但し、置換基R1 またはR2 の少なくとも1つは水素以外のものである;
−R3 は、水素、無置換であるかまたは1以上のハロゲン原子で置換されたC1−C6 −アルキル、C2 −C6 −アルケニル、C3 −C7 −シクロアルキルフェニルフェニルアルキル(アルキルはC1 −C3 である)、またはフェニルアルケニル(アルケニルはC2 −C3 である)であり、前記フェニル基は、無置換であるか、あるいはハロゲン原子、C1 −C4 −アルキル、C1 −C4−ハロゲノアルキル、C1 −C4 −ポリハロゲノアルキルヒドロキシル、またはC1 −C4 −アルコキシによって1置換またはポリ置換されている;
−R4 およびR5 は、それぞれ独立にC1 −C6 −アルキル、C3 −C7 −シクロアルキル、フェニル、またはフェニルアルキル(アルキルはC1 −C3 である)であり、前記アルキル、フェニルあるいはフェニルアルキル基は、無置換であるか、または1以上のハロゲン原子、またはC1 −C4 −ペルフルオロアルキル、ヒドロキシル、およびC1 −C4 アルコキシから選択される基によって置換されている;
−または、R4 およびR5 は、一緒になって、式(CH2 )n の基あるいは(CH2 )p −Y(CH2 )q の基[Yは酸素原子あるいは硫黄原子、またはC1−C4 −アルキル基、フェニル、あるいはフェニルアルキル(アルキルはC1−C3 である)によって置換された炭素原子、または基N−R6 (R6 は、水素、C1 −C4 −アルキル、フェニルアルキルであってアルキルがC1 −C3であるもの、C1 −C4 −アルキルカルボニル、C1 −C4 −ハロゲノアルキルカルボニル、C1 −C4 −ポリハロゲノアルキルカルボニル、ベンゾイル、α−アミノアシル、またはNを保護する基]となるか、またはR4 およびR5は、それらが結合した炭素原子と一緒にインダン、またはアダマンタンを形成する;
−p+q=m;
−nは2と11の間の整数である;
−mは2と5の間の整数である;
−Xは、基N−R7 または基C(CN)R8 である;
−R7 はC1 −C4 −アルキルまたはシアノ基である;
−R8 は水素、シアノ基、テトラゾリル基、tert−ブチルテトラゾリル基、フェニルスルホニル基、または基COR9 である;そして
−R9 は、チエニルフリル、C1 −C4 −アルコキシ、フェノキシベンソイルオキシ、または、無置換フェニル、あるいはハロゲン、C1 −C4 −アルキルあるいはC1 −C4 −ポリハロゲノアルキルで置換されているフェニルである。

0011

式(I)の化合物、およびそれらの塩であって、
−R1 がオルト位にあり、カルボキシル、またはテトラゾリルであり;
−R2 が水素であり;
−R3 がC1 −C6 −アルキルであり;
−R4 およびR5 はそれらが結合した炭素と一緒に、式(CH2 )n の基となり;
−nは4あるいは5に等しく;
−Xはジシアノメチレン基である化合物
が本発明の好ましい化合物である。

0012

本発明に従った式(I)の化合物の塩には、適切な場合には、鉱酸または、トリフルオロ酢酸ピクリン酸シュウ酸、あるいは光学活性な酸(例えば、マンデル酸またはカンファースルホン酸)のような式(I)の化合物を適切に分離あるいは結晶化できる有機酸、および塩酸塩臭素酸塩硫酸塩、硫酸水素塩リン酸二水素塩メタンスルホネート、メチルスルフェートマレイン酸塩フマール酸塩、ナフタレン−2−スルホン酸塩のような薬学的に許容な塩を形成する酸との塩が含まれる。

0013

式(I)の化合物の塩には、有機塩基または鉱物性塩基(mineral bases )(例えば、ナトリウムカリウム、およびカルシウムの塩、好ましくはナトリウムおよびカリウムの塩のようなアルカリ金属またはアルカリ土類金属の塩)との塩またはトロメタモール(trometamol)のようなアミンとの塩、さもなければ、アルギニンリジン、あるいは任意の薬学的に許容されるアミンとの塩も含まれる。

0014

本明細書に従って、また特許請求の範囲では、ハロゲン原子は、臭素原子塩素原子フッ素原子を意味すると解される。Nを保護する基(Prとも表わされる)は、例えば、Boc基、Z基あるいはFmoc 基、またはベンジル基のようなアミン基を一時的に保護するためにペプチド化学において通常使用される基を意味すると解される。エステル化されたカルボキシル基は、例えば、メチルエステルエチルエステルベンジルエステル、あるいはtert−ブチルエステルのような、適切な条件下で不安定であるエステルを意味すると解される。

0015

α−アミノアシル基は、天然アミノ酸の残基である。

0016

以下の略語を明細書および例で使用した。

0017

Et :エチル
nBu,tBu :n−ブチル,tert−ブチル
DMFジメチルホルムアミド
THF :テトラヒドロフラン
DCM :ジクロロメタン
DCC :ジシクロヘキシルカルボジイミド
NBSN−ブロモスクシンイミド
DIPEA :ジイソプロピルエチルアミン
HOBTヒドロキシベンゾトリアゾール
MeOH :メタノール
AcOH :酢酸
AcOEt :酢酸エチル
ether :エチルエーテル
FA:トリフルオロ酢酸
Z :ベンジルオキシカルボニル
Boc :tert−ブトキシカルボニル
BOP:ベンソトリアゾリルオキシトリスジメチルアミノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Fmoc :フルオレニルメトキシカルボニル
本発明は、更に化合物(I)の製造方法に関する。前記方法は以下のような方法である。

0018

a)下式のへテロ環誘導体を、

0019

下式の(ビフェニル−4−イル)メチル誘導体と反応する。

0020

ID=000011HE=020 WI=053 LX=1235 LY=0900
ここで、Halはハロゲン原子であり、R’1 およびR’2 は、それぞれR1 およびR2 、またはR1 および/またはR2 の前駆体である。

0021

b)適切であれば、生じた下式の化合物を、

0022

そして、
c)適切であれば、生じた化合物をその塩の1つに変換する。

0023

化合物2(X’がXであるもの)は、新規であり、本発明の一部を形成する。従って、本発明は、更に下式の化合物に関する。

0024

ID=000013HE=030 WI=049 LX=1255 LY=2250
ここで、R3 、R4 、R5 およびXは式(I)に対して先に定義したとおりである。

0025

化合物(2)は、対応する下式の2−イミダゾリン−5−チオンから公知の方法によって調製される。

0026

ID=000014HE=030 WI=047 LX=0365 LY=0400
ここで、R3 、R4 、R5 は式(I)に対して先に定義したとおりである。

0027

化合物2’は、欧州特許出願454511に開示された方法で調製することができる。この化合物は、Jacquier等によって開示された方法(Bull. Soc. Chim.France, 1971, (3),1040-1051)を用いることができる。また、以下の反応スキームに従って、アルキルイミデート6とアミノ酸あるいはそのエステルを反応させ、次いで生じた化合物7をLawesson’s試薬[2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジホスフェタン2,4−ジスルフィド]で処理することができる。

0028

ID=000015HE=075 WI=106 LX=0520 LY=0850
ここで、RはC1 −C4 −アルキルであり、R’は水素またはC1 −C4 −アルキルであり、R3 、R4 、およびR5 は先に定義したとおりである。

0029

化合物7を調製する可能な他の方法は、酸塩化物(6’)、R3 COClを化合物5(R’はアミノ基である)と反応させることである。

0030

R4 およびR5 が異なるとき、化合物2’は、「光学活性なα−アミノ酸の合成」R.M.Williams, Pergamon Press, 1989において開示された方法のような、不斉合成による方法またはラセミ混合物を分割する方法を用いることによって光学的に純粋に得ることができる。

0031

化合物2’から化合物(2)を調製するために使用される得る別の方法を以下に述べる。

0032

本発明に従った式(2)の化合物(Xがイミン基であって、該イミン基が無置換であるかまたはC1 −C4 −アルキルまたはシアノ基で置換されたもの)の調製は、J.Marchand-Brynaert (J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1983, 818)に従って行なわれる。即ち、例えば所望の置換基を導入した1級アミンを、式2’の化合物と例えば二酢酸水銀(mercury diacetate )の存在下において反応させる。

0033

本発明に従った式(I)の化合物(Xがイミン基であって、該イミン基が無置換であるかまたはC1 −C4 −アルキルまたはシアノ基で置換されたもの)の調製は、好ましくは化合物4(X’が硫黄原子)で行なわれる。本発明に従った化合物4の化合物(I)への変換は、先に述べたJ.Marchand-Brynaert の方法によって行なわれる。

0034

本発明に従った化合物(2)(Xがシアノメチレン基であり他のシアノ基またはCOR9 によって置換されたもの)の調製はZ.T.Huang 等の開示した方法(Chem. Ber., 1968, 119, 2-2219 )を使用して行なわれる。即ち、式CN−CH2−CN(8)またはCN−CH2 −COR9 (8’)の化合物を下式のイミダゾールのメチルチオ誘導体と反応させる。

0035

ID=000016HE=020 WI=041 LX=1295 LY=2300
本発明の式(2)の化合物(Xがフェニルスルホニルによって置換されたシアノメチレン基であるもの)の調製は、同じ著者に従って、下式の化合物を式9の化合物と反応することによって行なわれ得る。

0036

CN−CH2 −SO2 −C6 H5
式9の化合物は、それ自身、ヨウ化メチルと対応する2−イミダゾリン−5−チオン(2’)を反応させることによって得ることができる。

0037

更に、Xがジシアノメチレン基である化合物(I)はY.Tominaga等(Heterocycles, 1987, 26, (3), 613)に従って調製した。即ち、テトラシアノエチレンオキシドチオン基と反応させる。反応は、Xがチオン基で置換された化合物(I)か、または2−イミダゾリン−5−チオン(2’)で行なわれ得る。

0038

Xが基C(CN)R8 (R8 はテトラゾリルまたはtert−ブチルテトラゾリルである)である本発明に従った化合物(2)は、例えばトリブチルチンアジドのようなアジドと反応させることによって、R8 がシアノ基である対応する化合物(2)から調製することができる。

0039

Xが基−CH−CNである本発明に従った化合物(2)は、トリフルオロ酢酸のような強酸と反応することによって、Xが−C(CN)−CO2 Alk(AlkはC1 −C4 −アルキルである)である式(2)の化合物から調製される。

0040

(ビフェニル−4−イル)メチル誘導体(3)は、欧州特許出願324377に開示された方法から導かれる方法によって調製される。

0041

従って、R’1 および/またはR’2 がカルボキシル基またはカルボキシエステル基である化合物3の調製は、先に記載した特許出願に開示されている。

0042

文献で公知の方法は、R1 および/またはR2 が(I)で先に定義したとおりである化合物3を調製するために使用される。これらの方法は、欧州特許出願454511に開示されている。所望の基R1 および/またはR2 は、R’1 および/またはR’2 がカルボキシル基またはカルボキシル基の誘導体である化合物4から上記の方法の最終ステップで得ることもできる。このような化合物は、R’1 および/またはR’2 が、R1 および/またはR2 を調製し得る基である化合物3から製造される。

0043

本発明に従った方法では、ステップa)はDMF、DMSOまたはTHFのような不活性溶媒中において、塩基性媒体、例えば水酸化カリウム水酸化ナトリウム炭酸カリウム金属アルコラート金属水素化物またはトリエチルアミンの存在下で行なわれる。

0044

R4 およびR5 が一緒になって式(CH2 )P Y(CH2 )q (Yは基NHである)の基となる本発明に従った式(I)の化合物は、Yが基N−R6 (R6 はベンジルである)である対応する式(I)の化合物を触媒的に水素化することによって調製され得る。

0045

本発明に従った化合物のアンギオテンシンIIへの親和性は、ヨウ素125でラベルしたアンギオテンシンIIのラット肝臓膜レセプターへの結合をテストすることで試験した。使用された方法は、S.keppens 等(Biochem. J., 1982, 208, 809-817 )によって開示された方法である。

0046

IC50、即ち、ラベルされたアンギオテンシンIIのレセプターに対する特異的な結合を50%置換する濃度を測定した。本発明に従った化合物のIC50は10-6M以下であった。

0047

また、アンギオテンシンII拮抗剤としての本発明の生成物の効果は、レニン−アンギオテンシン系を予め活性化した異なった動物種(C.Lacour等、J. Hypertension, 1989, 7, (suppl. 2), S33-S35 )で観測された。

0048

本発明に従った化合物は、異なった経路による投与後、特に経口投与後で有効であった。

0049

毒性の徴候は、薬学的に有効な投与量においてこれらの化合物で全く観測されなかった。

0050

従って、本発明に従った化合物は、心臓血管系の愁訴、特に高血圧、心不全および静脈不全の治療、並びに緑内症、糖尿病性網膜症、および中枢神経系の種々の愁訴、例えば、苦悶、記憶欠損(memory deficiencies )あるいはアルツハイマー症の治療に使用し得る。

0051

本発明は、効果的な投与量の、本発明に従った化合物または薬学的に許容される塩および賦形剤を含有する薬学的組成物に関する。前記賦形剤は、所望の薬学的形態および所望の投与様式に従って選択される。

0052

経口、下、皮下、筋肉内、静脈内、局所気管内、鼻腔内、経皮、あるいは直腸投与に対する本発明の薬学的組成物において、上記式(I)または適切な場合はそれらの塩の活性成分は、通常の薬学的担体と混合され、上記の疾患または病気の予防または治療のために動物やヒトに単位投与形態で投与される。適切な単位投与形態には、錠剤ゼラチンカプセル粉末顆粒、および経口で摂取できる溶液あるいは懸濁液のような経口投与のための形態、舌下、頬側、気管内あるいは鼻腔内投与のための形態、皮下、筋肉内あるいは静脈内投与のための形態、および直腸投与のための形態が含まれる。局所的な塗布に対して、本発明に従った化合物はクリーム外用薬またはローションとして使用され得る。

0053

所望の予防および治療効果を達成するために、活性成分の投与量は、1日当たり、1kg体重当たり0.01から50mgの間で変化し得る。

0054

それぞれの単位投与量は0.5から1000mg、好ましくは1から500mgの活性成分を薬学的担体と組み合わせて含有し得る。この単位投与量は、0.5から5000mg、好ましくは1から2500mgの1日量を投与するように1日に1から5回投与され得る。

0055

錠剤の形態で固体組成物が調製さるとき、活性成分は、ゼラチン、澱粉ラクトースステアリン酸マグネシウムタルクアラビアゴム等の薬学的賦形剤と混合される。錠剤は、蔗糖セルロース誘導体、または他の適切な物質でコートされ得る。さもなければ、これらは、活性を持続させるか、あるいは遅延させるように、また予め決められた量の活性成分を連続的に放出するように処理される。

0056

ゼラチンカプセルの形態での製剤は、活性成分を希釈剤と混合し、生じた混合物軟質あるいは硬質ゼラチンカプセル注ぐことによって得られる。

0057

シロップあるいはドロップの形態で投与するためのエリキシールの形態での製剤は、活性成分を、好ましくはカロリーのない甘味料、および防腐剤としてのメチルパラベンおよびプロピルパラベン、並びに香料および適切な着色剤と組み合わせて含有する。

0058

水に分散し得る顆粒および粉末は、分散剤あるいは加湿剤、またはポリビニルピロリドンのような懸濁剤、並びに甘味料または味覚矯正剤と混合された活性成分を含有し得る。

0059

直腸投与は、例えばカカオバターあるいはポリエチレングリコールのような直腸の温度で溶けバインダーで調製された坐薬を使用するのが効果的である。

0060

腸管外投与は水性懸濁液等張生理食塩水溶液、または無菌で注射可能な溶液を使用するのが効果的である。これらの溶液は、例えばプロピレングリコールまたはブチレングリコールのような薬学的に適合した分散剤および加湿剤を含有する。

0061

活性成分は、もし適切であれば、1以上の担体または添加剤と共にマイクロカプセルとしても製剤化され得る。

0062

上記式(I)生成物または薬学的に許容される塩の1つに加えて、本発明の組成物は、他の活性成分、例えば、精神安定剤、あるいは先に示した疾患や病気の治療に有効である他の薬剤のようなものを含有し得る。

0063

従って、本発明は、幾つかの活性成分を含有する薬学的組成物に関する。この活性成分の一つは本発明に従った化合物であり、他のものは、ベータ遮断性化合物(beta-blockig compounds)、カルシウム拮抗剤利尿薬非ステロイド性抗炎症薬あるいは精神安定剤であり得る。

0064

以下の例は、本発明を例示するが制限を示すものではない。以下の略語をこれらの例で使用した。

0065

RTは室温を表わす。KHSO4 −K2 SO4 は1リットル当たり16.6gの硫酸水素カリウムと33.3gの硫酸カリウムを含有する水溶液を表わす。一般に、使用される生理食塩水は水溶液である。

0066

融点(m.p.c )は、特に示さない限り摂氏である。これらは再結晶しない生成物で測定した。

0067

生成物の純度は、薄層クロマトグラフィーTLC)およびHPLC高速液体クロマトグラフィー)でチェックした。生成物は、特に示さない限り、内部標準テトラメチルシランとし、重水素化DMSO中において200MHzで走査されたこれらのNMRスペクトルによって特徴付けられた。

0068

以下の略語をNMRスペクトルの解析において使用した。

0069

s :1重線
sb :広がった1重線
d :2重線
t :3重線
q :4重線
quint :5重線
sext :6重線
m :分離されないシグナルまたは多重線
Xが基C(CN)R8 (R8 は(I)に対して先に定義したとおりである)である本発明に従った式(I)の化合物は、R8 がCN以外の場合、メチレン結合の回りでシス−トランス異性が存在する。

0070

一般には、2つの異性体が平衡して存在することが観測できる。しかし、あるR8 に対しては、1つの異性体が優勢になり得る。

0071

異性体は、高温でのNMRコアレッセンス(coalescence )することによって、または2次元N.O.E.S.Y. 1HNMR(核オーバーハウザー効果スペクトロスコピー)によって調査された。このような現象は、O.Michiniori(Methodsin Stereochemical Analysis of Dynamic NMR Spectroscopy to OrganicChemistry )によってエナミノケトンおよびエナミノ酸に対して示されている。

0072

例1
N−イソプロピル−2−n−ブチル−1−[(2’−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル]−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリン−5−イミントリフルオロアセテート
(I,X= =NCH(CH3 )2 )
本化合物は、2−n−ブチル−4−スピロシクロペンタン−1−[(2’−tert−ブトキシカルボニルビフェニル−4−イル)メチル]−2−イミダゾリン−5−チオンから調製した。この2−イミダゾリン−5−チオン(以下化合物Aと称する)は、欧州特許出願454511に開示されている。

0073

該チオンは、J.Marchand-Brynaert 等のJ. Chem. Soc. Chem. commun., 1983,818 に従って、N−イソプロピルイミンに変換された。

0074

150mgの2−イミダゾリン−5−チオン(化合物A)の4mlDMF溶液を二酢酸水銀の存在下において1mlのイソプロピルアミンと処理し、混合物をRTで5日間攪拌した。セライト登録商標)で濾過した後、瀘液を濃縮し、残渣を50mlの酢酸エチルに取った。飽和塩化ナトリウム溶液洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した後、残渣を、トルエン/酢酸エチル混合物(3/1,v/v)を溶出液として用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られたオイル(50mg)をTEA/DCM混合物(3ml/3ml)を用いRTで1時間処理し、透明なオイルの形で求める化合物を得た。

0075

質量スペクトル:MH+ :446
−NMRスペクトル:
0.8ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1および1.1ppm:2d:6H:(CH3 )2 CHN=
1.2−2.2ppm:m:12H:シクロペンタンおよびCH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
2.45ppm:t:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
3.9ppm:m:1H:(CH3 )2 CH−N=
5.05ppm:s:CH2 −C6 H4 −
6.9−8.1ppm:m:8H:芳香族
NMRスペクトルは、N−(イソプロピル)イミン基のシンおよびアンチ異性体の混合物の存在を示した。

0076

例2
2−n−ブチル−1−[(2’−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル]−5−ジシアノメチレン−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリントリフルオロアセテート

0077

−NMRスペクトル:
1.0ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.35ppm:s:9H:tBu
1.5ppm:sext:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.8ppm:quint:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.9−2.25ppm:m:8H:シクロペンタン
2.55ppm:t:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
5.4ppm:s:2H:CH2 −C6 H4 −
7.15−7.95ppm:m:8H:芳香族
B)2−n−ブチル−1−[(2’−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル]−5−ジシアノメチレン−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリントリフルオロアセテート
180mgの得られたオイルをCDM/TFA混合物(10ml/10ml)とRTで1時間処理した。濃縮した後、残渣をエーテルヘキサン混合物で粉末化した。得られた黄色の固体濾別し、真空下に乾燥した。

0078

m=170mg
−質量スペクトル:MH+ :453
−NMRスペクトル:
0.8ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.25ppm:sext:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.5ppm:quint:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.8−2.5ppm:m:10H:シクロペンタン+CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
5.3ppm:s:2H:CH2 −C6 H4 −
7.05−7.7ppm:m:8H:芳香族
例3
2−n−ブチル−5−ジシアノメチレン−4−スピロシクロペンタン−1−[(2’−(テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−2−イミダゾリン

0079

7.58gの塩基の形の2−イミダゾリン−5−オンを、窒素下で50mlのトルエンに溶解した。7.90gのLawesson’s試薬を加え、混合物を2時間還流した。これを乾燥するまで濃縮し、残渣を、DCM/AcOEt混合物(9/1,v/v)を溶出液として使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製して、5.95gの求める生成物を得た。

0080

M.p.c =96℃
−NMRスペクトル:
0.8ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.2ppm:sext:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.4−1.8ppm:m:10H:シクロペンタン+CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
2.35ppm:t:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
5.3ppm:s:1H:NH
B)2−n−ブチル−5−ジシアノメチレン−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリン
先の段階で得られた化合物の1gを窒素下で50mlの無水ベンゼンに溶解した。686mgのテトラシアノエチレンオキシドを加え、混合物をRTで1時間攪拌した。生成した結晶を濾別し、次いで真空下に乾燥し、ヘプタン/酢酸エチル混合物(2/8,v/v)を溶出液として用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物は、エーテルで粉末化し、濾別した。

0081

m=510mg
M.p.c =145℃
−NMRスペクトル:
1ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.2ppm:sext:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.7ppm:quint:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.8−2.4ppm:m:8H:シクロペンタン
2.6ppm:t:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
11.4ppm:s:1H:NH
C)2−n−ブチル−5−ジシアノメチレン−4−スピロシクロペンタン−1−[(2’−(トリチルテトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−2−イミダゾリン
70mgの80%水素化ナトリウム油中)および10mlのDMFを含む混合物を窒素下に置き、10mlの無水DMFに溶解した500mgのステップB)で調製した化合物を滴下した。RTで20分攪拌した後、1.2gの4−ブロモメチル−2’−(トリフェニルメチルテトラゾール−5−イル)ビフェニルを加え、混合物を窒素下において40℃で4時間攪拌した。溶液(medium)を濃縮した後、残渣をAcOEtに取った。有機層を水、飽和NaCl溶液、5%KHSO4 −K2 SO4 溶液、次いで飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮した。次に、得られたオイルをヘプタン/酢酸エチル混合物(7/3,v/v)を溶出液として使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物は、酢酸エチルから結晶化した。

0082

m=700mg
D)2−n−ブチル−5−ジシアノメチレン−4−スピロシクロペンタン−1−[(2’−(テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−2−イミダゾリン
先のステップで得られた700mgの生成物を酢酸の5%メタノール溶液10mlに置き混合物を24時間攪拌した。これを乾燥するまで濃縮し、次に残渣を、DCM/AcOEt/AcOH混合物(90/10/10)を溶出液として使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。得られた生成物をエーテルで粉末にし、精製した沈殿を濾別し、真空下で乾燥した。

0083

m=180mg
M.p.c =181℃
−質量スペクトル:MH+ :477
−NMRスペクトル:
0.8ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.25ppm:sext:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.5ppm:quint:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.8−2.4ppm:m:10H:シクロペンタン+CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
5.3ppm:s:2H:CH2 −C6 H4 −
7.0−7.8ppm:m:8H:芳香族
例4
2−n−ブチル−5−(1−シアノ−1−エトキシカルボニルメチレン)−1−[(2’−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル]−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリン

0084

m=3.2g
−NMRスペクトル:
1ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.4ppm:sext:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.6−2ppm:m:10H:シクロペンタン+CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
2.6ppm:t:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
2.65ppm:s:3H:SCH3 −
B)2−n−ブチル−5−(1−シアノ−1−エトキシカルボニルメチレン)−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリン
先のステップで調製した生成物1gと476μlのシアノ酢酸エチルを含有する混合物を100℃で6時間加熱した。得られたオイルを、DCM/アセトン(100/1,v/v)を溶出液として使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。

0085

m=1g
−NMRスペクトル:
0.85ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.15−1.4ppm:m:5H:CH3 (Et)+CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.45−2.3ppm:m:10H:シクロペンタン+CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
2.45ppm:t:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
4.2ppm:q:2H:CH3 (Et)
11.4ppm:s:1H:NH
C)2−n−ブチル−5−(1−シアノ−1−エチルカルボニルメチレン)−4−スピロシクロペンタン−1−[(2’−tert−ブトキシカルボニルビフェニル−4−イル)メチル]−2−イミダゾリン
5mlの無水DMFに懸濁した114mgの80%水素化ナトリウム(油中)をアルゴン下に置いた。ステップB)で調製した化合物1gの5ml無水DMF溶液を加え、混合物を窒素下、RTで20分攪拌した。1.32gの4−ブロモメチル−2’−tert−ブトキシカルボニルビフェニルを加え、混合物を窒素下、RTで2時間、更に60℃で4時間攪拌した。混合物を濃縮し、残渣を50mlの酢酸エチルに取り、次いで有機層を水、5%KHSO4 −K2 SO4溶液、飽和NaCl溶液、飽和NaHCO3 溶液および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮し、次いで得られたオイルを、ヘプタン/AcOEt混合物(9/1,v/v)を溶出液として使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。

0086

m=860mg
D)2−n−ブチル−5−(1−シアノ−1−エトキシカルボニルメチレン)−1−[(2’−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル]−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリン
先のステップでえられた生成物800gを10mlのTFA/DCM混合物(5/5,v/v)に溶解し、3時間RTで攪拌した。溶液を乾燥するまで濃縮し、次いで得られたオイルを2回エーテルで共沸留去した。次に、オイルをエーテルで粉末化し、生成した結晶を濾別し、真空下で乾燥した。残渣を、DCM/AcOEt/AcOH混合物(90/10/2、v/v/v)を溶出液として使用してシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。

0087

m=240mg
M.p.c =102℃
−質量スペクトル:MH+ :500.2
−NMRスペクトル:
0.9ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.2−2.8ppm:m:17H:シクロペンタン+CH3 (Et)+CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
4.2ppm:m:2H:−OCH2 −CH3
5.3および5.6ppm:2s:2H:CH2 −C6 H4 −
7−7.9ppm:m:8H:芳香族
NMRスペクトルはメチレンのシス体およびトランス体が平衡であることを示した。

0088

例5および6
2−n−ブチル−1−[(2’−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル]−5−(1−シアノ−1−tert−ブトキシカルボニルメチレン)−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリン

0089

−NMRスペクトル:
0.85ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.35ppm:sext:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.45−2.35ppm:m:19H:tBu+シクロペンタン+CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
2.5ppm:t:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
11.4ppm:s:1H:NH
B)2−n−ブチル−5−(1−シアノ−1−tert−ブトキシカルボニルメチレン)−4−スピロシクロペンタン−1−[(2’−tert−ブトキシカルボニルビフェニル−4−イル)メチル]−2−イミダゾリン
本化合物は、例4、ステップC)で説明した方法で調製した。

0090

−NMRスペクトル:
0.8ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1−2.6ppm:m:32H:2tBu+シクロペンタン+CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
5.3および5.45ppm:2s:2H:−CH2 −C6 H4 −
6.95−7.7ppm:m:8H:芳香族
C)2−n−ブチル−1−[(2’−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル]−5−(1−シアノ−1−tert−ブトキシカルボニルメチレン)−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリン
本化合物は、TFAと例4、ステップD)で説明した化合物とを反応させることによって得られた。得られたオイルは、ヘプタン/AcOEt/AcOH混合物(60/40/1.5,v/v/v)を溶出液として使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。2つの生成物を分離した。

0091

第一の生成物
−質量スペクトル:MH+ :528
−NMRスペクトル:
0.8ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.2−2.5ppm:m:14H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −+シクロペンタン
5.3および5.4ppm:2s:2H:−CH2 −C6 H4 −
6.9−7.8ppm:m:8H:芳香族
NMRスペクトル(5.3および5.4pppmの2s)はメチレンのシス体およびトランス体の両方が存在することを示している。

0092

第二の生成物
−質量スペクトル:MH+ :428
−NMRスペクトル:
0.8ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.2−2.4ppm:m:14H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −+シクロペンタン
4.6および4.8ppm:2s:2H:−CH2 −C6 H4 −
6.9−7.7ppm:m:9H:芳香族+=CHCN
NMRスペクトルはメチレンのシス体およびトランス体の両方が存在することを示している。

0093

例7および8
2−n−ブチル−1−[(2’−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル]−5−(1−シアノ−1−(tert−ブチルテトラゾール−5−イル)メチレン)−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリンヘミアセタール

0094

求める生成物をオイルの形で得た。

0095

m=450mg
−IR(CDM):2200cm-1(CN)
−NMRスペクトル:
0.8ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1−2.4ppm:m:23H:tBu+シクロペンタン+CH2 −CH2 −CH2 −CH3
4.9および5.4ppm:2s:−CH2 −C6 H4 −
6.4−7.6ppm:m:8H:芳香族
B)2−n−ブチル−1−[(2’−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル]−5−(1−シアノ−1−(tert−ブチルテトラゾール−5−イル)メチレン)−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリンヘミアセテート
先のステップで得られた化合物400mgをDCM/TFA混合物(5/10,v/v)に溶解し、RTで3時間攪拌した。乾燥するまで濃縮した後、残渣をエーテル/ヘキサン混合物(1/9,v/v)で粉末にし、得られた固相を濾別し、真空下に乾燥した。これをDCM/MeOH/AcOH混合物(100/2/1,v/v/v)を溶出液として用い、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。第一の化合物を単離した。これをエーテル/ヘキサン混合物(9/1,v/v)で粉末化し、濾別して、求める生成物を白色の粉末の形で得た。

0096

m=160mg
M.p.c =210−212℃
−NMRスペクトル:
0.75ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.2ppm:sext:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.4−2.4ppm:m:21H:tBu+シクロペンタン+CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
4.8および5.3ppm:2s:2H:−CH2 −C6 H4 −
6.4−7.6ppm:m:8H:芳香族
C)2−n−ブチル−1−[(2’−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル]−5−(1−シアノ−1−(テトラゾール−5−イル)メチレン)−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリン
ステップB)で行なわれたクロマトグラフィーで第二の化合物を単離することができる。これは、エーテル/ヘキサン混合物(1/1,v/v)での粉末化および濾過の後、白色の粉末の形で得られた。

0097

m=220mg
M.p.c =217−219℃
−NMRスペクトル:
0.85ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.3ppm:sext:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.6ppm:quint:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.8−2.6ppm:m:10H:シクロペンタン+CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
4.9および5.4ppm:2s:2H:−CH2 −C6 H4 −
6.4−7.7ppm:m:8H:芳香族
12.7ppm:s:1H:CO2 H
例7および8のNMRスペクトルは、メチレンのシス体およびトランス体が平衡で存在することを示した。例7の化合物に対して、テトラゾール上のt−ブチル基の位置は、決定されなかった。従って、先に示された構造式未確定である。

0098

例9
5−(1−ベンゾイル−1−シアノメチレン)−2−n−ブチル−1−[(2’−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル]−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリントリフルオロアセテート

0099

−NMRスペクトル:
0.95ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.4ppm:sext:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.65ppm:quint:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.7−2.7ppm:m:10H:シクロペンタン+CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
7.4−8.0ppm:m:5H:芳香族
12.4ppm:s:1H:NH
B)5−(1−ベンゾイル−1−シアノメチレン)−2−n−ブチル−4−スピロシクロペンタン−1−[(2’−tert−ブトキシカルボニルビフェニル−4−イル)メチル]−2−イミダゾリン
先のステップで調製したイミダゾリン800mg、炭酸カリウム700mg、および4−ブロモメチル−2’−tert−ブトキシカルボニルビフェニルを窒素下で20mlの無水DMFに溶解した。反応溶液(reaction medium )を、攪拌しながら5時間70℃で加熱した。AcOEtで抽出を行ない、有機層を水、次いで飽和塩ナトリウム溶液で洗浄した。得られた生成物を、ヘプタン/AcOEt混合物(8/2,v/v)を溶出液として使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけ、求める生成物を820mg得た。

0100

C)5−(1−ベンゾイル−1−シアノメチレン)−2−n−ブチル−1−[(2’−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル]−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリントリフルオロアセテート
先のステップで得られた生成物720mgを、攪拌しながらTFA10mlのDCM10ml溶液とRTで攪拌しながら4時間処理した。乾燥するまで濃縮した後、残渣をエーテルで粉末化し、得られた溶液を濃縮して、求める化合物を発泡体の形で得た。

0101

−NMRスペクトル:
0.9ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.4ppm:sext:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.7ppm:quint:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.8−2.5ppm:m:8H:シクロペンタン
2.75ppm:t:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
4.8ppmおよび5ppm:s:2H:−CH2 −C6 H4 −
6.6−7.8ppm:m:13H:芳香族
NMRスペクトルはメチレンのシス体およびトランス体の両方が存在することを示した。

0102

例10
2−n−ブチル−1−[(2’−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル]−5−(1−シアノ−1−メトキシカルボニルメチレン)−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリントリフルオロアセテート

0103

−NMRスペクトル:
0.9ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.35ppm:sext:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.6ppm:quint:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.65−2.4ppm:m:8H:シクロペンタン
2.55ppm:t:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
3.8ppm:s:3H:−OCH3
11.4ppm:s:1H:NH
B)2−n−ブチル−1−[(2’−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル]−5−(1−シアノ−1−メトキシカルボニルメチレン)−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリントリフルオロアセテート
求める化合物は、例9、ステップB)およびC)で説明した方法に従って調製した。本化合物は、少量のエーテルを加えたヘキサンから結晶化した。

0104

M.p.c =52−55℃
−NMRスペクトル:
1.8ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.2−2.6ppm:m:14H:シクロペンタン+CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
3.6ppm:d:3H:CH3 O−
5.2および5.4ppm:2s:2H:−CH2 −C6 H4 −
6.8−7.7ppm:m:8H:芳香族
NMRスペクトルは置換メチレンのシス体およびトランス体の両方が平衡で存在することを示した。

0105

例11
5−(1−ベンゾイルオキシカルボニル−1−シアノメチレン)−2−n−ブチル−1−[(2’−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル]−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリン

0106

M.p.c =91℃
−NMRスペクトル:
0.8ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.25ppm:sext:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.5ppm:quint:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.6−2.2ppm:m:8H:シクロペンタン
5.15ppm:s:2H:OCH2 −C6 H5
11.4ppm:s:1H:NH
B)5−(1−ベンゾイルオキシカルボニル−1−シアノメチレン)−2−n−ブチル−1−[(2’−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル]−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリン
求める化合物は、例9、ステップB)およびC)で説明した方法に従って得られた。これは、ヘキサン/エーテル混合物から結晶化した。

0107

M.p.c =92℃
−NMRスペクトル:
0.75ppm:q:3H:CH3 (nBu)
1.1−2.4ppm:m:14H:シクロペンタン+CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
5ppm:分裂したs:2H:−OCH2 −C6 H5
5.2および5.4ppm:2s:2H:−CH2 −C6 H4 −
6.8−7.65ppm:m:13H:芳香族
NMRスペクトルはメチレンのシス体およびトランス体の両方が平衡で存在することを示した。

0108

例12
2−n−ブチル−1−[(2’−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル]−5−[1−シアノ−1−(フラン−2−イルカルボニル)メチレン]−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリン

0109

−NMRスペクトル:
0.95ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.4ppm:sext:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.65ppm:quint:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.7−2.5ppm:m:8H:シクロペンタン
2.6ppm:t:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
6.8ppm:q:1H:フリル
7.6ppm:d:1H:フリル
8.1ppm:d:1H:フリル
12.4ppm:s:1H:NH
B)2−n−ブチル−1−[(2’−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル]−5−[1−シアノ−1−(フラン−2−イルカルボニル)メチレン]−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリン
求める化合物は、例9、ステップB)およびC)で説明した方法に従って得られた。これは、ヘキサン/エーテル混合物から結晶化した。

0110

M.p.c =159℃
−質量スペクトル:MH+ :522
−NMRスペクトル:
0.8ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.3ppm:sext:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.6ppm:quint:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.7−2.4ppm:m:8H:シクロペンタン
2.6ppm:t:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
4.9ppm:s:2H:−CH2 −C6 H4 −
6.4−7.8ppm:m:11H:芳香族+フリル
NMRスペクトルは置換メチレンの1種類(シス体およびトランス体)のみが存在することを示した。

0111

例13
2−n−ブチル−1−[(2’−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル]−5−[1−シアノ−1−(チエン−2−イルカルボニル)メチレン]−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリン

0112

M.p.c =86−89℃
−NMRスペクトル:
0.85ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.3ppm:sext:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.55ppm:quint:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.8−2.4ppm:m:8H:シクロペンタン+CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
7.2ppm:q:1H:チエニル
7.95ppm:q:1H:チエニル
8.15ppm:d:1H:チエニル
12.3ppm:s:1H:NH
B)2−n−ブチル−1−[(2’−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル]−5−[1−シアノ−1−(チエン−2−イルカルボニル)メチレン]−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリン
求める化合物は、例9、ステップB)およびC)で説明した方法に従って調製した。これは、ヘキサン/エーテル混合物から結晶化した。

0113

M.p.c =162℃
−NMRスペクトル:
0.9ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.4ppm:sext:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.65ppm:quint:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.8−2.4ppm:m:8H:シクロペンタン
2.7ppm:t:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
5ppm:s:2H:−CH2 −C6 H4 −
6.6−8.0ppm:m:11H:芳香族+チエニル
NMRスペクトルは置換メチレンの1種類(シスおよびトランス)のみが存在することを示した。

0114

例14
2−n−ブチル−1−[(2’−シアノビフェニル−4−イル)メチル]−5−[1,1−ジシアノメチレン]−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリンおよび2−n−ブチル−5−[1−シアノ−1−(テトラゾール−5−イル)メチレン]−4−スピロシクロペンタン−1−[(2’−(テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−2−イミダゾリン

0115

M.p.c =145℃
B)2−n−ブチル−1−[(2’−シアノビフェニル−4−イル)メチル]−5−[1,1−ジシアノメチレン]−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリン
ステップA)の化合物1.05g、炭酸カリウム1.2gおよび2.3gの4−ブロモメチル−2’−シアノビフェニル(欧州特許出願324377に従って調製した)を10mlの無水DMF中で混合した。混合物を攪拌しながら70℃で24時間加熱した。これを乾燥するまで濃縮し、次いで残渣を酢酸エチルで抽出し、次に、有機層を水、および飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄した。生成物をヘプタン/AcOEt混合物(7/3,v/v)を溶出液として使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製した。

0116

−NMRスペクトル:
0.8ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.2ppm:sext:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.5ppm:quint:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.8−2.5ppm:m:10H:シクロペンタン+CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
5.35ppm:s:2H:−CH2 −C6 H4 −
7.2−8.0ppm:m:8H:芳香族
C)2−n−ブチル−5−[1−シアノ−1−(テトラゾール−5−イル)メチレン]−4−スピロシクロペンタン−1−[(2’−(テトラゾール−5−イル)ビフェニル−4−イル)メチル]−2−イミダゾリン
先のステップで調製した化合物1.58g、塩化トリブチルスズ3ml、および760mgのアジ化ナトリウムを含むキシレン15mlの混合物を調製し、60時間還流した。反応溶液(reaction medium )をエーテル/5%水酸化ナトリウム混合物(50/50,v/v)に取り、RTで15分間攪拌した。デカントした後、水層塩酸を加えることによってpH1に酸性化した。形成された粘着液をAcOEtを加えて抽出した。有機層を濃縮し、残渣をエーテルに取り、混合物を、DCM、MeOH、および20%の水を含有するアンモニアの混合物(85/15/1.6,v/v/v)を溶出液として使用し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにかけた。1gの求める生成物を得た。

0117

−質量スペクトル:MH+ :520
−NMRスペクトル:
0.75ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.2ppm:sext:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.45ppm:quint:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.8−2.4ppm:m:10H:シクロペンタン+CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
4.6ppm:s:2H:−CH2 −C6 H4 −
6.4−7.8ppm:m:8H:芳香族
NMRスペクトルは置換メチレンの1種類(シスおよびトランス)が存在することを示した。

0118

例15
2−n−ブチル−1−[(2’−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル]−5−(1−シアノ−1−フェニルスルホニルメチレン)−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリン

0119

−NMRスペクトル:
0.85ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.2ppm:sext:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.6ppm:quint:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.7−2.4ppm:m:8H:シクロペンタン
2.5ppm:t:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
7.5−8ppm:m:5H:芳香族
5ppm:s:1H:NH
B)2−n−ブチル−1−[(2’−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル]−5−(1−シアノ−1−フェニルスルホニルメチレン)−4−スピロシクロペンタン−2−イミダゾリン
求める化合物は、例9、ステップB)およびC)で説明した方法に従って調製した。これは、エーテル/ヘキサン混合物から結晶化した。

0120

M.p.c =172℃
−質量スペクトル:MH+ :568
−NMRスペクトル:
0.7ppm:quint:3H:CH3 (nBu)
1−1.4ppm:m:4H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.6−2.6ppm:m:10H:シクロペンタン+CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
5.25ppm:d:2H:−CH2 −C6 H4 −
5.6−7.7ppm:m:13H:芳香族
12.7ppm:s:1H:CO2 H
NMRスペクトルはメチレンのシス体およびトランス体の混合物が平衡で存在することを示した。

0121

例16
2−n−ブチル−5−[1−シアノ−1−(3−トリフルオロメチルベンゾイル)メチレン]−4−スピロシクロペンタン−1−[(2’−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル]−2−イミダゾリントリフルオロアセテート

0122

M.p.c =72−75℃
−NMRスペクトル:
0.8ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.25ppm:sext:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.55ppm:quint:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.6−2.4ppm:m:8H:シクロペンタン
2.6ppm:t:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
7.6−8ppm:m:5H:芳香族
−IR(KBr):2200cm-1
B)2−n−ブチル−5−[1−シアノ−1−(3−トリフルオロメチルベンゾイル)メチレン]−4−スピロシクロペンタン−1−[(2’−カルボキシビフェニル−4−イル)メチル]−2−イミダゾリントリフルオロアセテート求める化合物は、例9、ステップB)およびC)で説明した方法に従って調製した。これは、エーテル/ヘキサン混合物から結晶化した。

0123

M.p.c =62−67℃
−NMRスペクトル:
0.8ppm:t:3H:CH3 (nBu)
1.35ppm:sext:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.60ppm:quint:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
1.80−2.4ppm:m:8H:シクロペンタン
2.65ppm:t:2H:CH3 −CH2 −CH2 −CH2 −
5ppm:s:2H:−CH2 −C6 H4 −

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