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技術 メラルソミン二塩酸塩の医薬およびその純粋調製物と、その製造方法と、その中間体

出願人 メリアルエスアーエス
発明者 ロベールフロックジャン-ピエールエシュガレイジェラールウォルフパトリックリュベールレジーヌジャッキーアンヌ-マリーマザール
出願日 1992年12月2日 (27年11ヶ月経過) 出願番号 1992-349866
公開日 1994年2月1日 (26年9ヶ月経過) 公開番号 1994-024960
状態 特許登録済
技術分野 医薬品製剤 第5-8族元素を含む化合物及びその製造 化合物または医薬の治療活性 非環式または炭素環式化合物含有医薬 他の有機化合物及び無機化合物含有医薬
主要キーワード 熱湯洗浄 有機砒素 有機砒素化合物 熱移送 変化物 液移送 反応溶液温度 添加操作
関連する未来課題
重要な関連分野

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図面 (3)

目的

メラルソミン二塩酸塩医薬および純粋調製物と、その製造方法と、得られた中間体

構成

純度98.5〜100%のメラルソミン二塩酸塩の調製物を活性成分として含有する抗寄生生物剤、特にマクロフィラリサイドおよびトリパノサイド。この調製物は第1段階でトリクロロトリアジン(TCT)をアンモニア溶液中でジアミノクロトリアジン(DTC)へ変換し、第2段階で砒素酸の存在下でDTCをメラルセナシドの塩酸塩(CMA)へ変換し、第3段階でCMAをメラルセノキサイドジハイドレート還元し、第4段階でシステアミン塩酸塩の存在下でメラルセノキサイドジハイドレートをメラルソミン二塩酸塩へ変換して得られる。

効果

上記の製造方法によれば、各段階で対応する高純度中間体が得られ、第4段階では高純度調製物が得られる。

概要

背景

有機砒素化合物誘導体マクロフィラリサイドおよびトリパノサイドとしては知られている。例えばアメリカ合衆国特許第 2,659,723号に記載の化合物のような多数の有機砒素化合物が合成され、種々の形で試験されている。アメリカ合衆国特許第 4,514,390号には有機砒素誘導体であるメラミニチオアルセナート、特にシステアミンのメラミニルチオアルセナートの二塩酸塩またはメラルソミンの二塩酸塩、下記〔化1〕で表されるジ (2−アミノエチル)の4−[(4,6−ジアミノ−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノフェニルジチオアルソナイトの二塩酸塩が記載されている:

概要

メラルソミン二塩酸塩の医薬および純粋調製物と、その製造方法と、得られた中間体

純度98.5〜100%のメラルソミン二塩酸塩の調製物を活性成分として含有する抗寄生生物剤、特にマクロフィラリサイドおよびトリパノサイド。この調製物は第1段階でトリクロロトリアジン(TCT)をアンモニア溶液中でジアミノクロロトリアジン(DTC)へ変換し、第2段階で砒素酸の存在下でDTCをメラルセナシドの塩酸塩(CMA)へ変換し、第3段階でCMAをメラルセノキサイドジハイドレート還元し、第4段階でシステアミン塩酸塩の存在下でメラルセノキサイドジハイドレートをメラルソミン二塩酸塩へ変換して得られる。

上記の製造方法によれば、各段階で対応する高純度中間体が得られ、第4段階では高純度調製物が得られる。

目的

本発明の目的は筋肉注射および皮下注射を含めた種々の方法で投与可能な高純度のメラルソミン二塩酸塩の調製物をベースとした新規な医薬品を提供することにある。本発明の他の目的は上記の高純度調製物の製造方法、特に高純度な中間体を生じさせ、しかも反応残渣を最小限に抑え、精製水量を最小限にする最適反応条件を提供することにある。

効果

実績

技術文献被引用数
0件
牽制数
0件

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請求項1

純度98.5〜100 %のメラルソミン二塩酸塩またはシステアミンのメラミニチオアルセネート二塩酸塩を活性成分として含有する医薬

請求項2

凍結乾燥状態である請求項1に記載の医薬。

請求項3

グリシンを含む請求項2に記載の医薬。

請求項4

請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬よりなる抗寄生生物剤、特にマクロフィラリサイドおよびトリパノサイド。

請求項5

システアミンのメラミニルチオアルセネート二塩酸塩またはメラルソミン二塩酸塩の合成方法において、(a) 第1段階で、アンモニア媒体中でトリクロロトリアジン(TCT)をジアミノクロトリアジン(DTC)へ変換し、(b) 第2段階で砒素酸の存在下でDTCをメラルセナシ塩酸塩(CMA)へ変換し、(c) 第3段階で、CMAをメラルセノキサイドジハイドレート還元し、(d) 第4段階で、システアミン塩酸塩の存在下でメラルセノキサイドジハイドレートをメラルソミン二塩酸塩へ変換することを特徴とする方法。

請求項6

第1段階でTCTとアンモニア溶液とを2段階で反応させ、最初の段階では反応温度を約20℃以下、好ましくは0〜5℃付近に保った状態でTCTをアンモニア溶液に少量ずつ添加し、次の段階では得られた溶液の温度を約20〜90℃、好ましくは約40℃に上げて反応を終了させ、生成したジクロロトリアジン(DTC)を熱湯洗浄して精製する請求項5に記載の方法。

請求項7

第2段階では水性媒体中で砒素酸の存在下にDCTをメラルセナシド塩酸塩(CMA)へ変換し、次いで酸性媒質中でCMAを沈澱させ、第3段階では予め乾燥させたまたは未乾燥のメラルセナシド塩酸塩を水性媒体中またはハイドロアルコール媒体中、好ましくは有機ハイドロアルコール媒体中で還元剤の存在下 (必要な場合にはさらに極小量のヨウ化カリウムの存在下) で還元してメラルセノキサイドジハイドレートを作り、第4段階では乾燥または湿ったメラルセノキサイドジハイドレートを水に懸濁し、システアミン塩酸塩を加えてメラルソミン二塩酸塩にし、必要な場合には低温結晶化等の方法で固体状態回収し、乾燥させる請求項6に記載の方法。

請求項8

システアミンのメラミニルチオアルセネートの二塩酸塩またはメラルソミン二塩酸塩の合成方法において、トリクロロトリアジン(TCT)を出発物質とし、ジアミノクロロトリアジン(DTC)、メラルセナシド塩酸塩(CMA)、次いでメラルセノキサイドジハイドレートを経由し、下記の4段階のうちの少なくとも1段階を含むことを特徴とする合成方法:(a) 第1段階:TCTとアンモニア溶液とを2段階で反応させ、最初の段階では反応温度を約20℃以下、好ましくは0〜5℃付近に保った状態でTCTをアンモニア溶液に少量ずつ添加し、次の段階では得られた溶液の温度を約20〜90℃、好ましくは約40℃に上げて反応を終了させ、生成したジクロロトリアジン(DCT)を熱湯洗浄で精製し、(b) 第2段階:水性媒体中で砒酸の存在下でDCTをメラルセナシド塩酸塩(CMA)へ変換し、次いで酸性媒体中でCMAを沈澱させ、(c) 第3段階:予め乾燥または未乾燥のメラルセナシド塩酸塩を水性媒体中またはハイドロアルコール媒体中、好ましくは有機ハイドロアルコール媒体中で還元剤の存在下、必要な場合にはさらに極小量のヨウ化カリウムの存在下で還元してメラルセノキサイドジハイドレートを生成させ、(d) 第4段階:乾燥または湿ったメラルセノキサイドジハイドレートを水に懸濁した後、システアミン塩酸塩を加えてメラルソミンの二塩酸塩とし、必要な場合には低温結晶化等の方法で固体にして回収し、乾燥させる。

請求項9

第2段階を砒酸が完全に溶解するまで温度0〜95℃で行い、第3段階を還元剤としてSO2 を25gのメラルセナシドに対して4.4 〜20g、特に12〜15gの割合で徐々に添加しながら溶液が均一になるまで温度10〜60℃、特に30〜40℃で行い、第4段階をメラルセノキサイドジハイドレートが完全に溶解するまで温度20〜100 ℃、特に40〜50℃、特に約40℃で行う請求項7または8に記載の方法。

請求項10

第3段階を、乾燥または湿ったメラルセナシド約10〜60g、好ましくは約25gに対して約 100〜200 mlのメタノール中で行う請求項7〜9のいずれか一項に記載の方法。

請求項11

メラルセノキサイドジハイドレートを水酸化ナトリウムでpH8〜10、特にpH9にしたハイドロアルコール相中で沈澱させる請求項7〜10のいずれか一項に記載の方法。

請求項12

第1段階でアンモニア溶液1リットル当たり30〜200 g、特に50〜70gのTCTを反応させる請求項6〜11のいずれか一項に記載の方法。

請求項13

TCTを40分以上、好ましくは約120 分かけて連続的または断続的にアンモニア溶液に添加し、アンモニア溶液の初期温度を0〜20℃、特に0〜5℃にする請求項6〜12のいずれか一項に記載の方法。

請求項14

第1段階の後半の操作で溶液を10〜180 分間温度20〜90℃に加熱し、好ましくは約90分間約40℃に加熱する請求項7〜13のいずれか一項に記載の方法。

請求項15

第1段階で得られるDCTを約90〜95℃の熱湯に懸濁して精製する請求項6〜14のいずれか一項に記載の方法。

請求項16

第4段階をシステナミン塩酸塩2モルに対して約1モルのメラルセノキサイドジハイドレートを用いて行う請求項7〜15のいずれか一項に記載の方法。

請求項17

請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法で得られるメラルソミン二塩酸塩の純粋な調製物

請求項18

純度が98.5〜100 %のメラルソミン二塩酸塩調製物。

請求項19

請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法で得られるジアミノクロロトリアジン調製物。

請求項20

純度が99.5%以上のジアミノクロロトリアジン調製物。

請求項21

請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法で得られるメラルセナシド塩酸塩の純粋な調製物。

請求項22

純度が99%以上のメラルセナシド塩酸塩の調製物。

請求項23

請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法で得られるメラルセノキサイドジハイドレートの純粋な調製物。

請求項24

純度が99%以上のメラルセノキサイドジハイドレートの調製物。

技術分野

1kgのメラルセノキサイドハイドレートを、システアミン塩酸塩フルカアルドリッチAldich社製)溶液0.83kg/kgに、攪拌しながら添加する。 0.5 kgの水を注ぎ、溶解するまで反応温度を40℃に維持する。得られた溶液を0℃まで冷却し、攪拌下にメラルソミン二塩酸塩を加え、結晶化を開始させる。10〜20時間後に固体回収し、3リットルエタノール洗浄する。10〜20時間60℃に加熱した後のサンプル1’および4’を出発物質として生成したメラルソミン二塩酸塩の純度はそれぞれ96.8%および100 %となる。変形方法では、1kgのメラルセノキサイドジハイドレートを 0.5 kg の水に懸濁させ、その後、システナミン塩酸塩溶液を添加することもできる。

背景技術

0001

本発明はメラルソミン二塩酸塩(dichlorhydrate de melarsomine) を主活性成分とする純粋な調製物で構成される医薬、特に抗寄生生物剤、特にマクロフィラリサイド(macrofilaricide) およびトリパノサイド(trypanocide) に関するものである。本発明はさらにメラルソミン二塩酸塩の新規合成方法と、この方法て得られるメラルソミン二塩酸塩の純粋な調製物および中間体に関するものである。

0002

有機砒素化合物誘導体はマクロフィラリサイドおよびトリパノサイドとしては知られている。例えばアメリカ合衆国特許第 2,659,723号に記載の化合物のような多数の有機砒素化合物が合成され、種々の形で試験されている。アメリカ合衆国特許第 4,514,390号には有機砒素誘導体であるメラミニチオアルセナート、特にシステアミンのメラミニルチオアルセナートの二塩酸塩またはメラルソミンの二塩酸塩、下記〔化1〕で表されるジ (2−アミノエチル)の4−[(4,6−ジアミノ−1,3,5−トリアジン−2−イルアミノフェニルジチオアルソナイトの二塩酸塩が記載されている:

0003

ID=000003HE=030 WI=130 LX=0400 LY=1400
この誘導体はメラルセノキサイドジハイドレートまたはアルセノンとシステアミンの塩酸塩とを沸騰エタノール中で反応させて得られる(上記アメリカ合衆国特許第 4,514,390号の実施例1)。アメリカ合衆国特許第 2,295,574号ではジアミノクロロトリアジン(DCT)を用いて砒素化合物が合成されている。DCTはリーベックによって初めて合成された(Annalen der Pharmazie, Volume 10, 1834, page 43)。トリクロロトリアジン(TCT)も砒素化合物を合成するための出発物質として知られている。アメリカ合衆国特許第 2,295,574号では2,4,6−トリクロロ−1,3,5−トリアジンを出発材料とし、これと砒素酸とを水溶液中で反応させ、その反応生成物アンモニアおよび塩酸の存在下で温度 110〜130 ℃でメラルセナシド塩酸塩(CMA)へ変換する方法が記載されている。アメリカ合衆国特許第 2,390,091号ではCMA自体を縮合反応で用いて砒素化合物、1,3,5−トリアジニル−(6)−アミノ−フェニル置換体を合成している。

発明が解決しようとする課題

0004

砒素の誘導体は有効性の問題以外に主として活性成分許容量投与方法との2つの点が問題になる。すなわち、大抵の砒素誘導体は皮下注射または筋肉注射で投与した時に炎症や壊死を引き起すため、静脈注射で投与しなければならず、そうするのが好ましい。アメリカ合衆国特許第 4,514,390号では過剰量のチオールを使用して、反応をできるだけ完全に行なわせ、それによって最終生成物中の有毒メラルセノキサイドジハイドレートの量を最大限減らしている。砒素の誘導体のその他の重大な問題点はその合成方法にある。すなわち、大抵合成方法では除去しなければならない反応残渣が大量に生じるため、コストのかかる精製操作が必要で、精製用の水とその廃水の処理も必要になる。

0005

本発明の目的は筋肉注射および皮下注射を含めた種々の方法で投与可能な高純度のメラルソミン二塩酸塩の調製物をベースとした新規な医薬品を提供することにある。本発明の他の目的は上記の高純度調製物の製造方法、特に高純度な中間体を生じさせ、しかも反応残渣を最小限に抑え、精製水量を最小限にする最適反応条件を提供することにある。

0006

本発明の対象は純度98.5〜100 %のメラルソミン二塩酸塩の調製物を活性成分として含む医薬にある。本発明医薬は直ちに溶液に再溶解できる凍結乾燥品にするのが好ましい。溶液の力価遮光状態4℃で、72時間以上安定である。必要に応じてグリシンのような凍結乾燥安定剤を合わせて使用することもできる。

0007

本発明の他の対象は下記を特徴とする本発明調製物の製造方法にある:
(a) 第1段階で、アンモニア媒体中でトリクロロトリアジン(TCT)をジアミノクロロトリアジン(DTC)へ変換し、(b) 第2段階で砒素酸の存在下でDTCをメラルセナシド塩酸塩(CMA)へ変換し、(c) 第3段階で、CMAをメラルセノキサイドジハイドレートへ還元し、(d) 第4段階で、システアミン塩酸塩の存在下でメラルセノキサイドジハイドレートをメラルソミン二塩酸塩へ変換する。

0008

第1段階ではTCTとアンモニア溶液とを2段階で反応させるのが好ましい。すなわち、その最初の段階では反応温度を約20℃以下、好ましくは0〜5℃付近に保った状態でTCTをアンモニア溶液に小量ずつ添加し、次の段階では得られた溶液の温度を約20〜90℃、好ましくは約40℃に上げて反応を終了させ、生成したジクロロトリアジン(DCT)を熱湯洗浄、特に約90〜95℃の熱湯再懸濁させて不純物可溶化して精製する。さらに、下記のように操作するのが好ましい:第2段階では水性媒体中砒酸の存在下にDCTをメラルセナシド塩酸塩へ変換した後に、酸性媒体中でCMAを沈澱させ、第3段階では予め乾燥または未乾燥のメラルセナシド塩酸塩を水性媒体中、好ましくは tert-ブタノールイソプロパノール、エタノール、メタノール等の有機性媒体中またはハイドロアルコール媒体中で、SOCl2 、NaHSO3 、H2 SO3 またはSO2 等の還元剤の存在下、必要な場合にはさらに極小量のヨウ化カリウムの存在下で、酸の存在下または不存在下で、還元してメラルセノキサイドジハイドレートを作り、次いで、必要に応じて乾燥させ、第4段階では乾燥または湿ったメラルセノキサイドジハイドレートを水に懸濁し、システアミン塩酸塩を加えてメラルソミンの二塩酸塩とし、必要な場合には低温結晶化または類似の方法で固体にして回収し、乾燥させる。メラルソミン二塩酸塩は凍結乾燥で無菌状態で回収して梱包するのが有利である。

0009

システアミンのメラミニルチオアルセネートの二塩酸塩またはメラルソミン二塩酸塩の変形合成方法では、トリクロロトリアジン(TCT)を出発物質とし、ジアミノクロロトリアジン(DTC)、メラルセナシド塩酸塩(CMA)、次いでメラルセノキサイドジハイドレートを経由した後に上記第1〜4段階の少なくとも1段階を行う。第2段階で用いるDCTの純度はそれ以降の操作での不純物の生成を少なくする上で極めて重要であると同時に、適当な純度の最終生成物を得るのに必要な条件でもある。本発明方法は砒素誘導体の精製処理で一般に必要な大量の水が不要であるという点で極めて有利である。その結果、高純度のメラルソミン二塩酸塩を合成するのに必要な高純度中間体が得られ、反応効率および収量が大幅に向上する。

0010

本発明方法はさらに下記のように操作するのが好ましい:第2段階は0〜95℃で砒酸が完全に溶解するまで行うのが有利であり、このことは溶液の混濁度を変える上で重要である。第3段階は10℃〜60℃または65℃、特に30〜40℃で、還元剤であるSO2 を25gのメラルセナシドに対して 4.4〜20g、特に12〜15gの割合で徐々に添加しながら、溶液が均一となるまで行うのが好ましい。第4段階は温度20〜100 ℃付近、特に40〜50℃、特に約40℃でメラルセノキサイドジハイドレートが完全に溶解するまで行うのが好ましい。この操作はシステナミン塩酸塩2モルに対し、メラルセノキサイドジハイドレート約1モルを用いて行うのが有利である。

0011

第3段階は約10〜60g、好ましくは約25gの乾燥または湿ったメラルセナシドに対して約 100〜200 mlのメタノール中で行うのが有利である。第1段階では5〜28重量%のアンモニア溶液、好ましくは15〜20重量%のアンモニア溶液1リットル当たり30〜200 g、特に50〜約70gのTCTを反応させるのが好ましい。熱移送と媒体濃度上の理由でアンモニア溶液1リットル当たり50〜70gのTCTで反応を行うのが有利である。TCTは40分以上、好ましくは約 120分かけて連続的または断続的に行い、アンモニア溶液の初期温度は0〜約20℃、特に0〜約5℃にし、操作中常にこの温度範囲に維持されなければならない。第1段階の後半の操作では、溶液を10〜180 分間20〜90℃に加熱するのが好ましく、さらに好ましくは約90分間、約40℃に加熱する。

0012

本発明の合成方法で得られる純度が98.5%以上で 100%に近いメラルソミン二塩酸塩は経口投与、静脈注射、筋肉注射および皮下注射等の各種の方法で投与することができる。従って、本発明の他の対象物は本発明方法によって得られる純度が98.5〜100%のメラルソミン二塩酸塩の調製物にあり、また、純度が98.5%〜100 %のメラルソミン二塩酸塩の調製物にある。本発明の他の対象は、本発明方法で得られる純粋なジアミノクロロトリアジン(DCT)調製物にある。本発明方法では純度99.5%以上のDCT調製物が得られる。従って、本発明の他の対象は上記純度を有する中間生成物としてのDCT調製物にある。本発明の他の対象は、本発明方法で得られるメラルセナシド塩酸塩(CMA)の純粋な調製物にある。本発明方法では純度99%以上のCMAが得られる。従って、本発明の他の対象は上記純度を有する中間生成物としてのCMA調製物にある。本発明の他の対象は、本発明方法で得られるメラルセノキサイドジハイドレートの純粋な調製物にある。本発明方法では純度99%以上のメラルセノキサイドジハイドレートが得られる。従って、本発明の他の対象は上記純度を有する中間生成物としてのメラルセノキサイドジハイドレート調製物にある。

0013

以下、本発明の各段階を一般的に概念化した図1を参照して本発明を詳細に説明する。各略語は以下を意味する:
TCT:トリクロロトリアジン
DCT:ジアミノクロロトリアジン
AA :砒酸
CMA:メラルセナシド塩酸塩
MO : メラルセノキサイドジハイドレート
CC :システアミン塩酸塩
CM : メラルソミン二塩酸塩
図2は第1、2および3段階で生成する不純物(不純物I、II、X、X’、Zおよびメラミン)とその変化物とを示している。

0014

(1)ジアミノクロロトリアジンの定量:高速逆相液体クロマトグラフィーで、ブランク画分との比較で定量。
(2)メラルセナシド塩酸塩の定量:高速液体クロマトグラフィーで、砒素酸およびメラルセナシド画分との比較で定量。
(3) メラルセノキサイドジハイドレートの定量:高速液体クロマトグラフィーでメラルセノキサイドとメラルセナシドの画分との比較で定量。
(4) メラルソミン二塩酸塩の定量:紫外線吸収分光測定で、ブランク画分との比較および高速液体クロマトグラフィーで、メラルソミン二塩酸塩の標準溶液との比較で定量。

0015

第1段階: 2-クロロ-4, 6-ジアミノトリアジン合成
実施例1と2は本発明条件ではなく、比較のための例である。
実施例1(比較例1)
TCTの全量(フルカ(Fluka) 社製市販品、製品番号No.28620、純度98%以上)を20℃のアンモニア溶液に添加する。反応溶液温度を素早く75℃に上げる。トリクロロトリアジンの濃度は 150g/kgである。反応時間は1時間とする。反応終了時の生成物は2種の不純物を含み、不純物Iの量は15.4%で、不純物IIの量は 8.2%である。不純物IおよびIIの式は図2に示してある。20℃および95℃の水を用いて精製しても不純物含有量を4%以下にすることはできない。メラミン(図2)が生成するが、水による洗浄で除去される。

0016

実施例2(比較例2)
9℃のアンモニア溶液に20分かけてTCTを添加する。反応溶液の温度を9℃から30℃に上げる。懸濁液中のトリクロロトリアジン濃度は193 g/lである。添加終了時に温度が20℃に低下し、これを再び45℃に上げ、1時間30分この温度に保つ。不純物Iの含有量は 0.6%で、不純物IIの含有量は 6.5%である。水による精製で不純物IIのパーセンテージは 3.5%まで低下する。

0017

実施例3
4℃のアンモニア溶液に40分かけてTCTを添加する。反応溶液の温度を4℃から11℃に上げ、12℃以上に4時間保つ。懸濁液中のトリクロロトリアジンの最終濃度は65g/lである。溶液の温度を再度38℃まで上げ、 210分間この温度を維持する。不純物Iの含有量は 3.2%で、不純物IIの含有量は 2.8%である。水による精製で不純物Iは 0.6%に、不純物IIは1.8 %まで低下させることができる。

0018

実施例4
10℃のアンモニア溶液に、40分かけてTCTを添加して懸濁溶液にする。添加操作中は反応溶液の温度が13℃を越えないようにする。添加終了時に溶液の温度を40℃に上げ、1時間この温度を保つ。TCTの最終濃度(懸濁液中の固体物)は65g/lである。固体を90℃の熱湯中で1時間精製する。不純物Iの含有量は0.1 %で、不純物IIの含有量は 0.4%である。

0019

実施例5
4℃のアンモニア溶液に 120分かけて4段階でTCTを添加する。添加操作中は反応溶液の温度が4〜5℃以上にならないようにする。その後、溶液の温度を40℃に上げ、90分間この温度を保つ。トリクロロアジン濃度は60g/lである。生成した湿った固体を90−95℃の熱湯中で精製する。不純物IおよびIIは検出されず、これは含有量0.1%以下に相当する。

0020

第2段階
湿ったまたは乾燥した2−クロロ−4,6−ジアミノトリアジンを粉砕したものを用いて、P.砒素酸(シグマ(SIGMA) 社製の市販品、No. A9268純度99%以上)を出発原料としてメラルセナシドの塩酸塩を合成する。反応は0〜95℃の水溶液中で行い、完全に溶解した時点で反応を停止する。塩酸水溶液を添加してCMAを沈澱させる。メラルセナシド塩酸塩中の不純物含有量は2−クロロ−4,6−ジアミノトリアジン(DTC)の純度に依存する。実施例1のDCTでは不純物Xの含有量は 0.4%であり、不純物X’の含有量は4%である(図2参照)。実施例4のDCTを用した場合の不純物Xの含有量は 0.3%で、不純物X’の含有量は 0.2%になる。

0021

第3段階
実施例6
メタノール(kg/kg CMA) : 6.4
KI(kg/kg CMA) : 0.032
35−37%のHCl(kg/kg CMA) : 0.19
温度 : 30℃
SO2 (kg/kg CMA) : 0.485
SO2 の添加時間 : 1〜2時間
SO2供給量(kg/kg CMA/時) : 0.320
反応時間 : 5〜25時間
水 : 24リットル
30.5%の水酸化ナトリウム(1/kg CMA) : 1.4
精製操作: 無し
水の量(1/kg CMA) : 50〜60
収率: 90〜95%
この方法の特徴はKIと水よりもメタノールにより良く溶けるSO2 の使用量が少なくなる点にある。また、この方法では反応溶液中に添加されるので、気−液移送が促進され、従って、反応速度が上がる。メタノール中での反応が終了すると溶液は透明になり、それによって反応終了を知ることができる。精製操作を行わないので生産性と収率が向上し、水の使用量が大幅に減少する。水酸化ナトリウムによってpH8〜10、好ましくは9とし、ハイドロアルコール相中でメラルセノキサイドを沈澱させる。

0022

実施例7
250ml 容の反応器にメタノール200 ml、25gの乾燥メラルセナシドおよび 0.8gのKIを導入する。反応溶液を30℃に加熱し、反応中この値を維持する。メタノール溶液タービンを用いて攪拌しながら、14.6gの無水硫化物を1時間30分かけて添加する。メラルセナシド塩酸塩のメラルセノキサイドへの変換率は270分で0.47、1320分で0.98である。実施例6と同様の条件で、メラルセノキサイドを沈澱させる。

0023

実施例8
250ml容の反応器に、100 mlのメタノール、25gの乾燥メラルセナシド、0.8 gのKIおよび35%塩酸4mlを導入する。溶液を40℃に加熱し、反応中この温度を維持する。15gの無水硫化物を1時間30分かけて添加する。変換率は 270分で0.93、1320分で0.97である。上記の要領でメラルセノキサイドを沈澱させる。

0024

実施例9
250ml 容の反応器にメタノール200 ml、25gの乾燥メラルセナシドおよび 0.8gのKIおよび35%塩酸4mlを導入する。反応溶液を30℃に加熱し、反応中この値を維持する。実施例7の要領でメタノール溶液を攪拌しながら、12gの無水硫化物を1時間30分かけて添加する。メラルセナシド塩酸塩のメラルセノキサイドへの変換率は 270分で0.94、1320分で0.99である。実施例6と同様の条件で、メラルセノキサイドを沈澱させる。実施例1および4の生成物をメラルセナシド塩酸塩へ変換し、実施例9に従って処理して2種のメラルセノキサイドジハイドレートのサンプル1’および4’を合成した。サンプル1’は3%の不純物Zを含み、サンプル4’は同じ不純物Zを 0.2%含んでいた(図2参照)。

0025

実施例10
実施例9の操作をヨウ素を加えずに繰り返した。反応は実施例9に比べて遅くなる。

図面の簡単な説明

0026

第4段階
2モルのシステアミン塩酸塩に対して約1モルのメラルセノキサイドジハイドレートの割合で反応を行う。
実施例11

0027

図1は、本発明の各段階を一般的に概念化した図。図2は、第1、2および3段階で生成する不純物(不純物I、II、X、X’、Zおよびメラミン)とその変化物とを示した図。

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